天使综合征（英文名：Angelman syndrome；简称：AS；别名：快乐木偶综合征、安格曼综合征），是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头症，癫痫等，1965年由英国儿科医生Harry Angelman发现且报道，此疾病以他的名字而得名。
2018年5月11日，AS被收录在中华人民共和国国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病》中。截至2023年，北欧、美洲新生儿患病率约为1/10,000~1/24,000。
天使综合征由UBE3A基因在印记基因的调控下在人体不同组织中呈差异性表达。正常脑组织中的母源UBE3A基因表达活跃，而父源UBE3A基因由于邻近的小核糖核蛋白多肽N（SNRPN）基因的转录干扰而表达沉默。因此，母源UBE3A基因的不同缺陷可导致AS发生。符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可诊断。针对AS患者，目前尚无有效治疗方法。但一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能，提高患儿生活质量。AS患者通常拥有正常寿命，但无独立生活能力，因此需要专家和护理人员的长期协作支持。
命名
天使综合征于1965年由英国儿科医生Harry Angelman发现且报道，此疾病以他的名字而得名。
病因
母源UBE3A基因的表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（Uniparental disomy， UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（imprinting defect， ID）和母源UBE3A基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A基因的功能丧失。其中母源15q11～13缺失最常见，多数约长5～7 Mb。
UBE3A基因编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中，UBE3A基因主要表现为母源表达，父源因甲基化不表达。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当UBE3A失功能时则可能影响该系统，引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。然而，该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。
临床表现
均出现的表现
正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。
经常性表现
头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头症；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。
相关性表现
枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊椎侧弯；便秘。
辅助检查
诊断
符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
AS临床诊断共识标准包括均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）、经常性表现（超过80％患者出现的表现）以及相关性表现（少于80％患者出现的表现）。均出现的表现包括发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（高波幅棘-慢波等）。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征，上述方法可诊断80％左右的患者。如果DNA甲基化分析结果正常，则可以考虑进行UBE3A基因序列分析，该方法可使大约10％的患者得到确诊。另外，仍有约10％患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上区别天使综合征和普拉德-威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用MS-MLPA方法进行验证。
鉴别诊断
AS患者通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或）癫痫，因此鉴别诊断往往具有非特异性。包括脑瘫、非进展性脑病或线粒体脑肌病等，但天使综合征的肢体抖动和不稳定是其与上述疾病的鉴别点。
治疗方式
该病迄今尚无特效治疗。主要工作在于诊断后健康管理。目前主要是针对临床表现进行积极地对症及支持治疗，有助于提高AS患儿的生活质量。
当新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况；使用抗癫痫药物控制癫痫发作，目前暂无推荐药物；对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预；应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况；利用胸腰椎夹克和（或）手术干预来治疗脊椎侧弯症状。
有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶抑制剂或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期达到增加父源UBE3A等位基因的表达、补充母源UBE3A等位基因缺陷、最终治疗疾病的目的。
预后
对于天使综合征，至今尚无治愈的方法，主要还是针对不同临床表现联合多学科团队进行临床管理，包括控制癫痫发作、改善睡眠障碍、牙科保健、康复训练，纠正脊柱侧弯及斜视及遗传咨询。目前也有一些基因修正治疗在进行临床试验有助于疾病治疗。Angelman 综合征一般不影响寿命，因为吞咽问题、癫痫发作、发育障碍，其发生意外的风险较大，需要家庭终身照料。
护理/调护
1、新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况。
2、患者的癫痫发作在婴幼儿期严重，到青春期时看似减轻。但随着年龄增长，癫痫可能进一步加重。针对癫痫发作目前有多种抗癫痫药物可供选择，如丙戊酸钠、苯二氮卓类药物、托吡酯、左乙拉西坦等，发作难以控制时还可采用生酮饮食。
3、对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预。
4、应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况。
5、可利用胸腰椎夹克和（或）手术干预来治疗脊椎侧弯症状。
相关事件
2018年5月11日，AS被收录在中华人民共和国国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病》中。截至2023年，北欧、美洲新生儿患病率约为1/10,000~1/24,000。
参考资料
Angelman综合征——令人心碎的微笑天使.郑州大学第二附属医院.2024-06-04
天使综合征.官网.2024-06-03
天使综合征.央广网.2024-06-03
Angelman综合征——令人心碎的微笑天使.微信公众平台.2024-06-03
天使综合症.官网.2024-06-04
【罕见病·科普】国际罕见病日|关注人间折翼“天使”- Angelman综合征.微信公众平台.2024-06-04