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乙型流感病毒

乙型流感病毒(英文名:流行性感冒 B 病毒),乙型流感病毒属于正黏液病毒科,为单链负链核糖核酸病毒,病毒颗粒通常为大致球形,可能出现丝状形式,病毒颗粒直径80~120纳米。乙型流感病毒分为 Victoria 系和 Yamagata 系,可在人群中循环,海豹也可被感染。

1936年,科学家Thomas Francis发现了引起流感的乙型流感病毒,这种病毒与甲型流感病毒在抗原上不同。并开始用鸡胚生产一种二价新型冠状病毒疫苗,在1942年成功研发了包括A(H1N1)亚型流感病毒科和乙型流感病毒在内的二价灭活流感疫苗,并广泛应用于易感人群和集中居住的人员。乙型流感病毒其抗原性易变,传播迅速,每年可引起季节性流行,每年季节性流感流行在全球可导致300 万 ~ 500万重症病例,29 万 ~ 65 万呼吸道疾病相关死亡。中国南方部分省份夏季会出现流感流行高峰,春、秋季会出现流感于其他呼吸道传染病叠加流行的情况。

乙型流感病是由乙型(B型流行性感冒病毒引起的流行性感冒。属于丙类传染病,每年呈季节性流行,人群普遍易染,主要通过飞沫传播,经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染,也可以通过气溶胶传播。临床表现主要有咳嗽、流涕、喉咙痛、发热、头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等症状;儿童的发热程度通常高于成人;新生儿可仅表现为嗜睡、拒奶、呼吸暂停等,可能伴随并发肺炎。乙型流感病毒感染患者要做好隔离措施,治疗主要包括降温、镇咳和祛痰等对症处理和应用奥司他韦等进行抗病毒治疗,对于重症患者要积极治疗原发病,防治并发症,并进行有效的器官保护和功能支持。

命名 

根据世界卫生组织1980年通过的流感病毒科毒株命名法修正案,流感毒株的命名包含以下要素:型别/宿主/分离地区/毒株序号/分离年份(HnNn),其中对于人类流感病毒省略宿主信息,对于乙型和丙型流感病毒省略亚型信息,如:流行性感冒 A/swine/lowa/15/30(H1N1),Ifluenza A/加利福尼亚州/7/2004(H3N2),Influenza B/Hong Kong/20/2003。

历史

首次发现

“流行性感冒”在英语中为“influenza”,后者源于意大利语的“魔鬼”一词。1658年,在意大利威尼斯共和国发生的一场疫病,造成6万人死亡,在这里最先用“魔鬼”一词来描述这场灾难,后人推测这就是一次“流感”的暴发流行。据分析,公元前412年Hippocrates的描述是最早“流感”症状的记载。此后欧洲历史上多次有关于“流感”大流行的记载,其中以1580年最为详尽。进入20世纪以来,据世界卫生组织流感监测网统计,共发生过6次流感世界大流行,分别在1900年、1918年、1957年、1968年、1977年、2000年。以1918年的流行最为严重,死亡人数超过2000万,超过第一次世界大战的死亡人数。此次流感大流行,促使科学家竭尽全力来研究其病因。1931年Richard E Shope发表了关于猪流感的研究报告,提出当时在美国流行的猪流感与1918年流行的人流感系同源病毒;1933年Alphonse Raymond Dochez及其同事利用鸡胚连续培养采自患者咽喉部的病毒获得成功;随之,Sir Christopher Howard Andrewes等人从雪貂中成功分离出事先接种的流感病毒科,成功建立了用于流感病毒研究的动物模型。1936年,科学家Thomas Francis发现了引起流感的乙型流感病毒,这种病毒与甲型流感病毒在抗原上不同。并开始用鸡胚生产一种二价新型冠状病毒疫苗,在1942年成功研发了包括A(H1N1)亚型流感病毒和乙型流感病毒在内的二价灭活流感疫苗,并广泛应用于易感人群和集中居住的人员。甲、乙、丙型流感病毒分别于1933年、1940年、1949年分离成功。流感病毒可通过鸡胚接种进行培养,初次分离培养采用鸡胚羊膜腔接种,传代培养采用鸡胚尿囊腔接种,亦可接种于人胚肾或猴肾细胞培养。

谱系发现

1940年,人类最早认识到乙型流感病毒分离株。1980年,乙型流感病毒发生了 B/Yamagata与B/Victoria两种谱系的遗传与抗原分化等,而B/Yamagata谱系与祖先毒株的关系更为密切。21世纪初,研究人员发现原始B/Victoria谱系的NA基因被B/Yamagata的NA基因所取代,原始B/Victoria NA基因片段从循环中消失,产生了B/Victoria(Victoria-HA/Yamagata-NA)和B/Yamagata(Yamagata-HA/Yamagata/NA) 两大谱系。

2021年,赵佳琛等发现在北京市监测到的乙型流感病毒科中,B/Victoria占据着很大比例,而且分析显示部分流感病毒与新型冠状病毒疫苗株之间有多位点变异。虽然B/Yamagata近几年来趋于稳定,但最近一项研究发现,B/Yamagata病毒的HA和NA漂移速度加快,甚至超过了B/Victoria系病毒。目前两个谱系之间重配模式存在一定差异,同时重配与乙型流感病毒的相对遗传多样性之间存在相关性。同时有抗原分析结果表明,B/Yamagata谱系比B/Victoria谱系具有更强的遗传多样性,其可能导致感染某种B/Yamagata谱系病毒株的患者对同种谱系的共同传播株有着更强的易感性。

2024年1月3日,据中国疾病预防控制中心国家流感中心发布的最新一期第51周《流感监测周报》的监测数据显示,全国南北方流感疫情上升趋势已得到遏制,南方处于高位波动水平,北方已开始下降,结合北京、天津市等地流感监测数据可以初步得出结论:截至2024年1月3日,全国此轮流感疫情已进入下降期,但乙型流感占比持续上升,需密切关注。

尤其北方,在2023年底乙型流感占比已上升至35.2%。

分类

乙型流感病毒(influen-B virus)仅在人与海豹中发现,根据其血凝素HA基因序列和抗原性特性,可分为两大谱系: Yamagata系和Victoria系,不同谱系间的抗原性无交叉。目前两个谱系之间重配模式存在一定差异,同时重配与乙型流感病毒的相对遗传多样性之间存在相关性。同时有抗原分析结果表明,B/Yamagata谱系比B/Victoria谱系具有更强的遗传多样性,其可能导致感染某种B/Yamagata谱系病毒株的患者对同种谱系的共同传播株有着更强的易感性。

病原学

形态结构

乙型流感病毒为单链、负链核糖核酸病毒,属于正黏液病毒科,病毒颗粒呈球形或杆状,直径80~120nm。病毒颗粒组成为病毒包膜包裹在中心核周围,病毒包膜含有两种类型的糖蛋白,中心核包含病毒RNA基因组和其他病毒蛋白质

流感病毒科的基因组是由几个片段的负链RNA构成的,每个片段的RNA包含一个或两个基因。乙型流感基因组包含8个RNA片段,编码11种蛋白质:血凝素( HA )、神经氨酸酶( NA )、核蛋白( NP )、M1、M2、NS1、NS2、PA、PB1、PB1-F2和PB2。在第6片段除编码NA蛋白外, 还在编码NB蛋白,这是乙型流感病毒特有的蛋白质。第7片段编码M1和BM2蛋白。BM2蛋白具有离子通道活性,是病毒增殖不可缺少的。

抵抗力

乙型流感病毒不耐热和酸(100°C 1分钟或56°C 30分钟或pH值3.0时即灭活),对乙醇苯酚漂白粉及紫外线都敏感。1%盐酸DL-乳酸、醋酸都可作为消毒剂。较低的相对湿度和环境温度对其生存有利。常用鸡胚、人羊膜猴肾、狗肾等细胞培养流感病毒科

传播机制

传染源

乙型流感患者和隐性感染者是主要传染源。

传播途径

乙型流感病毒主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播,经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。接触被病毒污染的物品也可通过上述途径感染。在特定场所,如人群密集且密闭或通风不良的房间内,也可能通过气溶胶的形式传播。

感染机制

乙型流感病毒通过血凝素(HA)与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染。表现为呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落、上皮细胞化生、固有层黏膜细胞充血、水肿伴单核细胞浸润等病理变化。流感病毒科通过细胞内吞作用进入宿主细胞,病毒基因组细胞核内进行转录和复制,复制出大量新的子代病毒并感染其他细胞。流感病毒感染人体后,严重者可诱发细胞因子风暴,导致感染中毒症(Sepsis),从而引起ARDS、休克、脑病及多器官功能不全等多种并发症。重症病例可出现肺炎的改变;危重症者可合并弥漫性肺泡损害;合并脑病时出现脑组织弥漫性充血、水肿、坏死,急性坏死性脑病表现为丘脑为主的对称性坏死性病变;合并心脏损害时出现间质出血、淋巴细胞浸润、心肌细胞肿胀和坏死等心肌炎的表现。

易感和高危人群

人群普遍易感。年龄≥65岁的老年人、年龄<5岁的儿童、肥胖者(BMI>30)、孕产妇和有慢性基础疾病者为高危人群。

有数据显示,在儿童中,乙型流感病毒感染占所有流感相关死亡的52%。并且乙型流感病毒引起的疾病可能比甲型流感病毒引起疾病更严重。

潜伏期

乙型流感病毒感染潜伏期一般为1~7天。

临床表现

一般表现

乙型流感病毒感染主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病,体温可达39~40℃,可有畏寒、寒战,多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状,常有咽喉痛干咳,可有鼻塞、流涕、胸骨后不适,颜面潮热,眼结膜充血等;部分患者症状轻微或无症状。

儿童的发热程度通常高于成人,新生儿可仅表现为嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。

并发症

肺炎是最常见的并发症,其他并发症有神经系统损伤、心脏损伤、肌炎和横纹肌溶解综合征、休克等;儿童并发喉炎中耳炎支气管炎较成人多见。

诊断检查

诊断标准

临床诊断

有流行病学史(发病前7天内在无有效个人防护的情况下与疑似或确诊乙型流感患者有密切接触,或属于流感样病例聚集发病者之一,或有明确传染他人的证据)和上述临床表现,且排除其他引起流感样症状的疾病。

确诊诊断

有上述临床表现,具有以下一种或以上病原学检测结果阳性:

1.乙型流感病毒核酸检测阳性。

2.乙型流感抗原检测阳性。

3.乙型流感病毒培养分离阳性。

4.急性期和恢复期双份血清的乙型流感病毒特异性免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)抗体水平呈4倍或以上升高。

辅助检查

实验室检查

血常规:外周血白细胞总数一般不高或降低,重症病例淋巴细胞计数明显降低。

血生化:可有天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶肌酸酐等升高;少数病例肌酸激酶升高;部分病例出现低钾血症电解质紊乱;休克病例血DL-乳酸可升高。

动脉血气分析:重症患者可有氧分压、血氧饱和度、氧合指数下降,酸碱失衡。

脑脊液:中枢神经系统受累者细胞数和蛋白可正常或升高;急性坏死性脑病典型表现为细胞数大致正常,蛋白增高。

病原学检查

病毒抗原检测:病毒抗原检测可采用胶体金法和免疫荧光法。抗原检测速度快,但敏感性低于核酸检测;病毒抗原检测阳性支持诊断,但阴性不能排除乙型流感。

病毒核酸检测:病毒核酸检测的敏感性和特异性很高,能区分病毒类型和亚型;主要包括实时荧光定量聚合酶链式反应和快速多重聚合酶链式反应。荧光定量聚合酶链式反应法可检测呼吸道标本(鼻咽拭子、咽拭子、气管抽取物、痰)中的乙型流感病毒科核酸,可区分流感病毒亚型。对重症患者,检测下呼吸道(痰或气管抽取物)标本更加准确。

病毒培养分离:从呼吸道标本培养可培养分离出乙型流感病毒。

血清学检测:IgG抗体水平恢复期比急性期呈4倍或以上升高有回顾性诊断意义;免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)抗体检测敏感性和特异性较低。

影像学检查

胸部:原发性病毒性肺炎者影像学表现为肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶;进展迅速者可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变,个别病例可见胸腔积液

脑部:急性坏死性脑病的影像学表现:对称性、多灶性脑损伤,包括双侧丘脑、脑室周围白质、内囊、壳核、脑于被盖上部(第四脑室、中脑水管腹侧)和小脑髓质等。

鉴别诊断

普通感冒

乙型流感的全身症状比普通感冒重;追踪流行病学史有助于鉴别;普通感冒的乙型流感病原学检测阴性,或可找到相应的病原学证据。

其他上呼吸道感染

上呼吸道感染包括急性咽炎扁桃体炎、皇炎和鼻窦炎;感染与症状主要限于相应部位;乙型流感病原学检查阴性。

其他下呼吸道感染

乙型流感有咳嗽症状或合并气管支气管炎时,需与急性气管一支气管炎相鉴别;合并肺炎时需要与其他病原体(其他病毒、支原体衣原体、细菌、真菌、结核分枝杆菌等)导致的肺炎相鉴别。根据临床特征可作出初步判断,病原学检查可资确诊。

新冠肺炎

新冠肺炎轻型、普通型可表现为发热、干咳咽喉痛等症状,与甲型流感病毒不易区别;重型、危重型表现为休克型肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭,与重症、危重症甲型流感临床表现类似,应当结合流行病学史和病原学鉴别。

干预治疗

基本原则

1.临床诊断病例和确定诊断病例应当尽早隔离治疗。

2.住院治疗标准(满足下列标准任意1条):

(1)基础疾病明显加重,如:慢性阻塞性肺病糖尿病、慢性心力衰竭、慢性肾功能不全、肝硬化等。

(2)符合重症或危重乙型流感诊断标准。

3.非住院患者居家隔离,保持房间通风,佩戴口罩;充分休息,多饮水,饮食应当易于消化和富有营养;密切观察病情变化,尤其是儿童和老年患者。

4.乙型流感病毒感染高危人群容易引发重症乙型流感,尽早抗病毒治疗可减轻症状,减少并发症,缩短病程,降低病死率。

5.避免盲目或不恰当使用抗菌药物;仅在有细菌感染指征时使用抗菌药物。

6.合理选用退热药物,儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林及其他水杨酸制剂。

7.辨证使用中医药。

对症治疗

高热者可进行物理降温、应用解热药物;咳嗽咳痰严重者给予止咳祛痰药物;根据缺氧程度采用适当的方式进行氧疗。

抗病毒治疗

神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦扎那米韦和帕拉米韦)、血凝素抑制剂阿比朵尔和M2离子通道阻滞剂(金刚胺和金刚乙胺)。

重症病例治疗

治疗原则

积极治疗原发病,防治并发症,并进行有效的器官保护和功能支持。

呼吸支持

低氧血症或呼吸衰竭是重症和危重症患者的主要表现,需要密切监护,及时给予相应的治疗,包括常规氧疗、鼻导管高流量氧疗、无创通气或有创机械通气等;对难治性低氧血症患者,可考虑使用体外膜肺氧合

抗菌治疗

重症乙型流感患者可合并细菌或真菌感染,需密切关注病情变化,积极留取标本送检病原学,及时、合理应用抗细菌或抗真菌药物。

抗病毒治疗

对于重症乙型流感患者,抗病毒治疗疗程不明确,有条件的医院可根据核酸检测结果适当延长抗病毒治疗时间。不推荐双倍剂量或联合应用两种神经氨酸酶抑制剂治疗。

脑功能支持

合并神经系统并发症时应当给予降颅压、镇静止惊等对症处理;急性坏死性脑病无特效治疗,可给予糖皮质激素和丙种球蛋白等治疗。

预防免疫

疫苗接种

接种流感疫苗是预防乙型流感疫最有效的手段,可降低接种者罹患乙型流感和发生严重并发症的风险。推荐 60 岁及以上老年人、6月龄至5岁儿童、孕妇、6月龄以下儿童家庭成员和看护人员、慢性病患者和医务人员等重点人群,每年优先接种甲型流感疫苗。

药物预防

药物预防不能代替疫苗接种。建议对有重症乙型流感高危因素的密切接触者(且未接种新型冠状病毒疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力)进行暴露后药物预防,建议不要迟于暴露后48小时用药,可使用奥司他韦扎那米韦等。

一般预防措施

保持良好的个人卫生习惯是预防乙型流感等呼吸道传染病的重要手段,主要措施包括:勤洗手、保持环境清洁和通风、在乙型流感流行季节尽量减少到人群密集场所活动、避免接触呼吸道感染患者;保持良好的呼吸道卫生习惯,咳嗽或打喷嚏时,用上臂或纸巾、毛巾等遮住口鼻,咳嗽或打喷嚏后洗手,尽量避免触摸眼睛、鼻或口;出现流感样症状应当注意休息及自我隔离,前往公共场所或就医过程中需戴口罩。

流行病学

在中国,乙型流感在大部分地区呈单一冬季高发。2018 年 一项研究对中国2005-2016年度乙型流感流行特征进行了系统分析,总体而言,中国乙型流感的流行强度低于甲型;但在部分地区和部分年份,乙型流感的流行强度高于甲型,且 B/Yamagata 系和 B/Victoria 系交替占优势,以冬春季流行为主,不同系的流行强度在各年间存在差异。

参考资料

Taxon Details.[EB/OL]. ICTV. .2024-01-04

流行性感冒诊疗方案(2020年版).国家卫生健康委员会.2023-12-11

千年战争:流感疫苗的坎坷历程.微信公众平台.2024-01-06

流感高发!关于流感病毒你应该知道的N个真相!.[EB/OL]. 中国科学院动物研究所.2024-01-04

中国流感疫苗预防接种技术指南(2022-2023).中国疾病预防控制中心.2023-11-27

乙型流感病毒的研究进展*.《国际检验医学杂志》.2024-01-05

乙流占比持续上升!江苏疾控提醒.百家号.2024-01-05

河南工人日报数字报