玛巴洛沙韦片(日本盐野义/罗氏共同开发的药品)

玛巴洛沙韦片（Baloxavir Marboxil Tablets），商品名速福达，是日本盐野义与罗氏制药共同开发的药品。该药为20mg、40mg的片剂，适用于既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。临床研究中观察到的不良事件（不考虑相关性）主要有腹泻、支气管炎、恶心、鼻旁窦炎和头痛。

2018年2月，玛巴洛沙韦片在日本得到了加速批准并获批上市，商品名为速福达（Xofluza）。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克（Genentech）制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评资格，并于2018年10月24日获准上市。2021年4月，玛巴洛沙韦片获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，为乙类医保类型。

医学用途

适应症

适用于既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。

用法与用量

在症状出现后48小时内单次服用，可与或不与食物同服。应避免与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、或锌）同时服用。基于体重的给药方案如表1所示：

剂量调整：不建议降低剂量。

制剂与规格

（1）20mg；

（2）40mg。

药理机制

玛巴洛沙韦是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物巴洛沙韦，发挥抗流感病毒科活性。巴洛沙韦抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因转录所需RNA聚合酶配位化合物中的一种流感病毒特异性酶）的核酸内切酶活性，从而抑制流感病毒复制。在一项PA核酸内切酶试验中，巴洛沙韦对甲型流感病毒的50%抑制浓度（IC50）为1.4至3.1nM（n=4），对乙型流感病毒为4.5至8.9nM（n=3）。对巴洛沙韦敏感性下降的病毒在PA蛋白上发生了氨基酸置换。

药代动力学

巴洛沙韦是前体药，口服巴洛沙韦酯后，几乎全部转化为活性代谢物巴洛沙韦。

吸收

健康受试者空腹单次服巴洛沙韦酯40mg，迅速水解为活性代谢物巴沙洛韦，血中巴洛沙韦酯的药物浓度低于检测限量，而巴沙洛韦达到Cmax的时间(tmax)均值为4h。成人健康受试者口服巴洛沙韦酯剂量在6～80mg范围内，巴沙洛韦的全身接触量，包括cmax和AUC，与服药剂量呈正相关。进食普通餐，1672～2090kJ(1kJ=0.24kcal)，其中，627kJ来自脂肪，与空腹比较，使cmax降低48％，AUC0-inf降低36％。治疗用药的服法并未特别推荐与食物同服。

分布

巴沙洛韦与人血清白蛋白的结合率为92.9％～93.9％，血细胞与血的比值为48.5％-54.4％，表观分布容积(V／F)几何均值与CV为1180L(20.8％)。

消除

主要消除途径是通过代谢，清除率(CL／F)的几何均值与CV为10.3L·h-1(22.5％)；表观终末端消除半衰期(t1/2)几何均值与CV为79.1h(22.4％)。

代谢

巴洛沙韦主要经UGTlA3代谢为葡萄糖醛酸结合物，再经CYP3A4代谢，生成亚类代谢产物。体外研究表明，巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦都是P-糖蛋白(P-gP)底物，巴洛沙韦酯是P-gP，CY286、CYP2C8和CYP3A弱抑制药，巴洛沙韦是P-gp和乳腺癌受体的弱抑制药，这些相互作用预计不具有临床相关性。

排泄

巴洛沙韦主要通过胆汁排泄消除。健康受试者单次口服14c放射性标记的巴洛沙韦酯40mg，从尿回收总放射性剂量的14.7％，3.3％为14c放射性标记的巴洛沙韦；从粪便回收总放射性剂量的80.1％。

特殊人群的药动学

年龄与性别对巴洛沙韦药动学的差别无临床意义。肾损伤患者：肌酐清除率(CrCl)≥50mL·rain-1的肾损伤患者尚未确定巴洛沙韦药动学参数对临床上有意义的影响；尚未对严重肾功能损伤患者进行巴洛沙韦酯及其活性代谢物药动学评估。肝损伤患者：临床试验对中度肝损伤活性(Child-Pugh B级)与肝功能正常者比较，巴洛沙韦的药动学参数无临床意义的差别，尚未对严重肝损伤患者进行药动学评估。体质量对巴洛沙韦的药动学参数有明显影响，体质量增加，对巴洛沙韦的接触量减少，而根据体质量推荐临床用药剂量，各体质量组之间对药物的接触量无明显差异。

风险与禁忌

不良反应

全身：面部、眼睑或舌头肿胀、发音困难、血管性水肿、速发过敏反应、速发过敏反应性休克、类速发过敏反应。

皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、荨麻疹、多形红斑。

胃肠系统疾病：呕吐、血性腹泻、黑粪症、结肠炎。

精神病：妄、行为异常和幻觉。

禁忌症

禁用于已知对速福达或任何辅料过敏的患者。

注意事项

超敏反应

在速福达的上市后用药经验中报告了速发过敏反应、荨麻疹和血管性水肿病例。如果发生或疑似发生类似过敏的反应，应给予适当的治疗。

细菌性感染的风险

没有证据表明速福达对除流感病毒科以外其他病原体引起的疾病有效。严重细菌性感染可能以流感样症状起病，与流感并存或作为流感并发症出现。没有证据表明，速福达可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚未开展对驾驶和机械操作能力影响的研究。

其他

流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用速福达时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。

特殊人群用药

孕妇及哺乳期妇女用药

生育力

动物研究中未观察到速福达对生育力有影响。

妊娠期用药

尚未在妊娠女性中进行充分且对照良好的临床研究。速福达对妊娠女性的潜在风险尚未可知。妊娠期内应避免使用速福达，除非潜在获益大于对胎儿的潜在风险。在动物繁殖研究中，玛巴洛沙韦口服给药的暴露量约为最大推荐人体剂量（MRHD）下巴洛沙韦全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）时，大鼠或家兔中未观察到对发育的不良影响。给予妊娠家兔高剂量水平本品，引发母体毒性，导致家兔流产，轻微骨骼异常发生率增加，但无致畸性。在大鼠中未见此类效应。

生产和分娩

尚未确立速福达在生产与分娩时的用药安全性。

哺乳期用药

尚不清楚速福达及其活性代谢物巴洛沙韦是否会分泌至奶汁中。进行1mg/kg用药时，速福达或其代谢物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，应在考虑了速福达对哺乳母亲的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动速福达治疗的决定。

儿科用药

尚无12岁以下中国儿童使用速福达的数据。已在12岁及以上、体重至少为40kg的儿童患者中确定了用速福达治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；在中国境外进行的临床试验中，5至\u003c12岁儿童中的安全性和有效性结果与在成人中观察到的结果一致。

老年用药

已有速福达治疗年龄≥65岁且体重至少为40kg的老年流感患者的安全性和有效性。

药物相互作用

预期本品或其活性代谢物巴洛沙韦与细胞色素P450（CYP酶）底物、抑制剂或诱导剂，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶抑制剂、或肠道、肾脏或肝脏转运剂之间无临床显著药物-药物相互作用。

其他药物对本品或其活性代谢物巴洛沙韦的影响

含多价阳离子制剂可降低巴洛沙韦的血浆浓度。本品不应与含多价阳离子泻药或抗酸药、或含有铁、锌、硒、钙、镁的口服补充剂一起使用。

伊曲康唑是一种P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别增加1.33倍和1.23倍。这些增幅被认为无临床意义。

丙磺舒，一种UGT酶抑制剂，使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别降低21%和25%。这些降幅被认为无临床意义。

本品或其活性代谢物巴洛沙韦对其他药物的影响

体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品或其活性代谢物巴洛沙韦并不会对以下任何CYP或UGT家族同工酶产生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、cyp2c9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶。体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦并不会对CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4产生显著诱导作用。体外转运体研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦均抑制外排转运蛋白（P-gp）。巴洛沙韦而非本品抑制BCRP。

体外转运体研究表明，巴洛沙韦对转运体的抑制效力较弱，预期巴洛沙韦在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等转运体无明显的抑制作用，因此预期巴洛沙韦和作为这些转运体底物的药物之间无相关药代动力学相互作用。

40mg本品单次给药并不会对咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以CYP3A作为底物的合并用药的药代动力学。

80mg本品单次给药并不会对地高辛（一种P-gp底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以P-gp作为底物的合并用药的药代动力学。

80mg本品单次给药使瑞舒伐他汀（一种BCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分别下降18%和17%。这些降幅被认为并不具有临床意义，表明本品或巴洛沙韦预期并不会对以BCRP作为底物的合并用药的药代动力学产生影响。

与疫苗的相互作用

尚未评价本品与鼻内流感减毒活疫苗（LAIV）同时使用的情况。同时使用抗病毒药物可能会抑制LAIV的病毒复制，从而降低LAIV疫苗接种的有效性。尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。

药物过量

临床经验

本品用药过量报告来自本品的临床试验和上市后经验。在报告药物过量的大多数病例中，未报告不良事件。由于与不良事件相关的过量用药病例数目有限，不足以确定过量用药可能引起的症状。

管理

无已知的本品特效解毒剂。若发生用药过量事件，应基于患者的体征和症状启动标准支持性医疗护理。由于血清蛋白结合率较高，透析不可能大量去除巴洛沙韦。

历史

玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza），是由日本盐野义制药与瑞士罗氏共同研究的一种针对甲型、乙型流感病毒的新型抗流感药物。日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）于2015年11月给予日本盐野义单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇。2016年2月盐野义制药公司与瑞士罗氏制药制药公司签署合作协议，授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权，只保留在美国共同开发权。

2018年2月，巴洛沙韦在日本得到了加速批准并获批上市，商品名为Xofluza@。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克（Genentech）制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评资格，并于2018年10月24日获准上市，商品名为Xofluza@。

2021年4月，巴洛沙韦片获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，上市药品名称为玛巴洛沙韦片。

临床数据

既往健康的成人和青少年患者

研究1601T0831

研究1601T0831是一项随机、双盲、多中心、安慰剂和活性对照研究，旨在既往健康成人和青少年（年龄≥12岁至≤64岁）流感患者中评价本品单次口服给药对比安慰剂或奥司他韦的有效性和安全性。

在2016-2017年北半球流感季节，共有1436名患者被随机分配并接受治疗。患者基于体重（分别\u003c80kg或≥80kg）随机接受40mg或80mg本品治疗，奥司他韦75mg每日两次持续5天治疗（若年龄≥20岁）或安慰剂治疗。本研究中的主要的流感病毒株为甲型流感病毒H3亚型（84.8%至88.1%），其次是乙型（8.3%至9.0%）和甲型H1N1pdm亚型（0.5%至3.0%）。主要有效性终点为至症状（咳嗽、咽喉痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节痛及疲乏）缓解时间。

退热

在研究药物给药后，与安慰剂组相比，本品治疗组的发热消退更快。接受本品治疗的患者中的退热中位时间为24.5小时（95%CI：22.6，26.6），而接受安慰剂的患者中为42.0小时（95%CI：37.4，44.6）。观察到本品治疗组对比奥司他韦组的发热持续时间无差异。

抗病毒活性

接受本品治疗的患者显示出病毒滴度迅速降低。本品治疗组至病毒排毒停止的中位时间（通过病毒滴度测定）为24.0小时（95%CI：24.0，48.0），而奥司他韦治疗组为72.0小时（95%CI：72.0，96.0），安慰剂组为96.0小时（95%CI：96.0，96.0）。

青少年患者

该研究为既往健康的12岁及以上、体重至少为40kg的青少年患者本品的安全性和有效性提供了支持。在该项III期试验中，117例12～17岁的青少年被随机分组并接受本品（N=76）或安慰剂（N=41）治疗。发生流感的12～17岁青少年中，本品（N=63）或安慰剂（N=27）组的至症状缓解的中位时间分别为54.1小时（95%CI：43.5，80.7）和92.7小时（95%CI：64.1，118.0），与总试验人群中观察到的结果具有可比性。青少年中报告的不良事件与成人中报告的不良事件相似。

研究1518T0821

该项II期研究旨在既往健康成人（年龄≥20岁至≤64岁）流感患者中评价本品单次口服给药对比安慰剂的有效性和安全性。在2015-2016年北半球流感季，日本共400例患者被随机分配至本品3个剂量（10、20或40mg）组或安慰剂组接受治疗。主要流感病毒株为甲型H1N1pdm亚型（61%至71%），其次为乙型（21%至24%）和甲型H3N2亚（5%至13%）。

与安慰剂组相比，所有剂量组至症状缓解的中位时间显著较短（p\u003c0.05）。40mg剂量组至症状缓解的中位时间为49.5小时（95%CI：44.5，64.4），而安慰剂组为77.7小时（95%CI：67.6，88.7）。

退热

与安慰剂组相比，所有剂量组退热的中位时间显著降低。40mg剂量组的中位时间为28.9小时（95%CI：24.5，34.7），而安慰剂组为45.3小时（95%CI：35.6，54.0）。病毒终点结果与研究1601T0831一致。

高风险患者

研究1602T0832

研究1602T0832是一项随机、双盲、多中心、安慰剂和活性对照研究，该研究旨在流感并发症高风险（例如，哮喘或慢性肺病、内分泌疾病、心脏病、年龄≥65岁、代谢性疾病、病态性肥胖）的成人和青少年（年龄≥12岁）流感患者中评价本品单次口服给药对比安慰剂或奥司他韦的有效性和安全性。

将共2184例患者随机分组接受单次口服40mg或80mg本品（根据体重40kg至\u003c80kg或≥80kg）、每天两次奥司他韦75mg共5天或安慰剂治疗。本研究中的主要流感病毒科为甲型H3亚型（46.9%至48.8%）和乙型（38.3%至43.5%）。主要有效性终点为至流感症状（咳嗽、咽喉痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节痛及疲乏）改善时间。

退热

研究药物给药后，本品治疗组中发热的患者比例减少速度比安慰剂组更快。本品治疗组的退热中位时间为30.8小时（95%CI：28.2，35.4），而安慰剂组为50.7小时（95%CI：44.6，58.8）。观察到本品治疗组与奥司他韦治疗组之间无明显差异。

流感相关并发症的发生率

本品治疗组流感相关并发症（死亡、住院、鼻旁窦炎、中耳炎、支气管炎、和/或肺炎）的总发生率为2.8%（11/388例患者），而安慰剂组为10.4%（40/386例患者），奥司他韦治疗组为4.6%（18/389例患者）。本品治疗组的流感相关并发症发生率低于安慰剂组主要是由于支气管炎（分别为1.8%和6.0%）和鼻窦炎（分别为0.3%和2.1%）发生率更低所致。

本品治疗组需要系统性抗生素用于流感继发感染治疗的患者比例（3.4%）低于安慰剂组（7.5%），且这2组之间的差异具有统计学意义（p=0.0112）。本品治疗组需要接受系统性抗生素治疗的患者比例与奥司他韦治疗组患者比例（3.9%）相当。

抗病毒活性

本品治疗组流感并发症高危患者显示病毒滴度快速下降，至病毒排毒停止时间显著缩短。本品治疗组至病毒排毒停止的中位时间（通过病毒滴度测定）为48小时，而安慰剂组和奥司他韦组为96小时。

青少年患者

该试验为12岁及以上、体重至少为40kg的青少年患者提供了本品的安全性和有效性的支持，其中，有38例12～17岁的青少年被随机分组并接受本品（N=21）或安慰剂（N=17）治疗。在数量有限的发生流感的12～17岁青少年受试者中，接受本品（188.3小时(95%CI：52.8，NE)）或安慰剂（191.5小时(95%CI：44.8，223.9)）治疗的患者（分别为N=13和N=12）的至流感症状改善的中位时间相似。青少年中报告的不良事件与成人中报告的不良事件相似。

≥65岁老年患者

该研究中209例（29%）受试者的年龄为65岁及以上。本品组（N=112）中65岁及以上的受试者中至流感症状改善的中位时间为70.0小时(95%CI：62.4，85.3)，安慰剂组（N=102）的中位时间为87.8小时(95%CI：69.6，102.1)。在此人群中观察到的安全性特征与总试验人群中报告的情况相似，恶心除外，老年受试者中恶心报告率为6%，而18～64岁的受试者中报告率为1%。

儿童患者

研究CP40563

Ministone-2（CP40563）是一项随机、双盲、多中心、活性对照研究，旨在评价单次口服本品与奥司他韦相比在既往健康的流感样症状儿童患者（1至\u003c12岁）中的安全性、有效性和药代动力学。

共有173例患者以2:1的比例随机单次口服基于体重的本品（体重\u003c20kg的患者为2mg/kg，体重≥20kg的患者为40mg）或奥司他韦（基于体重的剂量），持续5天。存在促发并发症的宿主因素的患者（14%（25/173））被纳入研究。本研究中的主要流感病毒株为A/H3亚型。主要终点是比较本品单次给药与奥司他韦每日两次给药5天的安全性。次要终点是基于流感体征和症状（咳嗽和鼻部症状、至恢复正常健康和活动的时间以及发热持续时间）缓解时间在内的疗效终点，以比较本品与奥司他韦的有效性。

抗病毒活性

接受本品治疗的患者显示病毒滴度快速降低。在本品组中，通过病毒滴度测定的至病毒脱落停止的中位时间为24.2小时(95%CI：23.5，24.6，N=67)，在奥司他韦组中为75.8小时(95%CI：68.9，97.8，N=37)。