溶血性贫血
溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）是指溶血超过骨髓代偿能力引发的贫血；溶血（hemolysis）是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程；骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血状态（hemolytic state）。
溶血性贫血按照发病和病情可分为急性溶血和慢性溶血；按照溶血部位可分为血管内溶血和血管外溶血；按照病因可分为红细胞自身异常和红细胞外部因素。
溶血性贫血的临床特征与溶血的急缓程度有关，因病因不同有所差异，但也有其共性。急性溶血性贫血患者多表现为腰背酸痛，伴有头痛、呕吐、高热、血色素尿和黄疸等临床表现；慢性溶血性贫血患者主要表现为“贫血、黄疸、脾大”三大特征。
溶血性贫血的实验室检查分为三方面：一是红细胞破坏增加的检查；二是红系代偿性增生的检查；三是针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查。前两者用于确定是否存在溶血及溶血部位，后者用于确立溶血性贫血的病因和鉴别诊断。溶血性贫血的诊断步骤大致为四步：首先确定是否存在贫血；然后寻找溶血存在的证据；再确定溶血的发生部位；最后寻找发生溶血的病因。
溶血性贫血的治疗分为病因治疗和对症治疗。前者为针对溶血性贫血发病机制的治疗，如自体免疫性疾病溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术进行治疗等，药物诱发的溶血性贫血应立即停止用药且避免再次用药。后者为针对溶血性贫血引发的并发症的治疗，如纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，输注红细胞，补充造血原料等。
分型
溶血性贫血的分型可根据遗传学特征、发病机制与溶血发生的场所进行分类。
依据遗传学特征的分型
按照遗传学特征分为遗传性溶血性贫血和获得性溶血性贫血。
依据发病机制的分型
按发病机制分为红细胞内在缺陷引起的溶血性贫血和红细胞外在异常引起的溶血性贫血。红细胞内在缺陷由红细胞内在因素异常导致，多为红细胞在骨髓内生成时本身即有缺陷，导致其易被破坏，分为遗传性和获得性两种缺陷。遗传性缺陷包括红细胞膜缺陷、酶缺陷和血红蛋白合成异常等，获得性缺陷主要为阵发性夜间血红素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）。红细胞外在异常由于红细胞外在因素作用于正常红细胞，导致其加速破坏。此类贫血一般为获得性缺陷导致，如免疫因素、物理化学因素、和生物因素等。
依据溶血发生场所的分型
按溶血发生的场所分为血管外溶血性贫血和血管内溶血性贫血。血管外溶血性贫血是红细胞被单核吞噬细胞系统识别并破坏，此类溶血性贫血多为遗传性，也有非遗传原因，如免疫因素，常表现为慢性过程，伴有脾大；血管内溶血性贫血是红细胞在血液循环中被破坏，以获得性多见，常表现为急性发作，无明显脾大。临床上有些疾病两种溶血兼有。
为了使鉴别诊断更加简易，溶血性贫血常先根据病史和临床表现分为遗传性和获得性两大类，再按发病机制进行分类，见下表。
病因及发病机制
红细胞内在缺陷引起的溶血性贫血
红细胞内在缺陷由红细胞内在因素异常导致，多数情况下是红细胞在骨髓内生成时有缺陷，导致红细胞容易被破坏，分为遗传性和获得性两种缺陷。遗传性缺陷主要为遗传性红细胞膜缺陷、遗传性红细胞酶缺乏、遗传性珠蛋白结构异常和生成障碍、血红素异常等。获得性缺陷主要为阵发性夜间血红素尿症。
红细胞膜异常
红细胞膜上的骨架蛋白是维持红细胞形态的特殊蛋白，其发生异常可能造成红细胞膜支架异常，导致红细胞无法维持正常的双凹圆盘形状，不同的骨架蛋白缺陷可造成相应几何形状的红细胞。如遗传性球形细胞增多症（Hereditaryspherocytosis），红细胞膜通透性增加，形态接近球形，变形能力减退，且膜的柔韧性降低，使得这种异常形态的红细胞在通过脾脏时极易发生溶血。除了遗传性因素导致的红细胞膜异常之外，还有获得性因素导致的红细胞膜异常，如阵发性夜间血红素尿症（PNH），是后天获得性体细胞基因突变导致红细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚链膜蛋白异常，使得红细胞对补体介导的溶血敏感性增高，造成血管内溶血。
遗传性红细胞酶缺乏
目前发现有多种遗传性红细胞酶缺陷可引起贫血，常见有如下几种：
1.无氧糖酵解途径酶缺陷：红细胞内参与葡萄糖代谢过程的酶的缺陷可导致糖酵解过程的异常，使得红细胞能量来源缺乏和细胞膜功能异常，无法提供红细胞正常的生理能量支持，难以保持细胞膜的完整性和柔韧性，产生溶血，如丙酮酸激酶（pyravat 激酶，PK）缺乏症。丙酮酸激酶缺乏症是指，丙酸激酶基因缺陷，导致丙酮酸激酶活性降低或性质改变而引起的溶血性贫血，丙酮酸激酶缺乏症是常染色体隐性遗传病。
2.磷酸戊糖旁路途径酶缺陷：人的机体中，5%-10%的葡萄糖通过磷酸戊糖旁路途径进行代谢，生成还原性辅酶I磷酸（NADPH），是参与谷胱甘肽代谢的重要辅酶。该途径酶的缺陷会导致还原型谷胱甘肽生成减少，使得红细胞易受氧化损伤而发生溶血，如葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（glucose-6-磷酸盐 dehydrogenase deficiency，G6PD缺乏症）。
遗传性珠蛋白结构异常和生成障碍
血色素的异常可使得红细胞中的血红蛋白形成聚合体、结晶体或包涵体，导致红细胞的变形性和柔韧性降低，通过单核吞噬细胞系统时破坏增加，主要有珠蛋白肽链结构异常造成的异常血红蛋白病，和珠蛋白肽链合成数量异常导致的地中海贫血。
血红素异常
常见于先天性红细胞卟啉代谢异常和铅中毒影响血红素合成引发的溶血性贫血。
红细胞外在异常引起的溶血性贫血
红细胞外在异常由红细胞外在因素导致，红细胞本身正常，由于一些外在因素作用于正常红细胞导致其被加速破坏，多为获得性缺陷所致，如免疫因素、物理化学因素和生物因素等。
1.免疫因素：抗原抗体介导的红细胞破坏为免疫性溶血贫血。IgG抗体致敏的红细胞可直接被巨噬细胞识别引发溶血；IgM包被的红细胞通过补体系统激活引发溶血。可分为自体免疫性疾病溶血性贫血和同种免疫性溶血性贫血。
2.生物、化学、物理因素：常见的引发因素如蛇毒、细菌感染、原生动物界感染、化学毒素、高温、大面积烧伤、血浆中渗透压改变等。
流行病学
溶血性贫血是一类极其复杂的综合征，其病因和发病机制各异，病种繁多。两种较常见溶血性贫血流行病学分述如下：
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
G6PD缺乏症是目前人类常见的遗传性红细胞酶缺陷病之一，全球约4亿人罹患G6PD缺乏症。此病在中国南方的发病率为4%-15%，在广东省、广西壮族自治区、云南省、四川省、福建省、台湾及海南省发病率较高，呈现“南高北低”的分布状态。
地中海贫血
地中海贫血根据基因变异的不同分为α地中海贫血和β地中海贫血。α地中海贫血发生于整个热带地区，β地中海贫血常发生于地中海地区国家、部分非洲地区、整个中东地区、印度次大陆和东南亚。在中国多发于南方沿海地区，即广东、广西、云南、贵州、湖南、湖北、四川、福建和台湾地区。
病理生理学
血管外溶血
血管外溶血主要发生在单核吞噬细胞系统中。红细胞被单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释放出的血红蛋白被分解为珠蛋白和血红素，血红素分解为铁和卟啉，卟啉进一步分解为游离胆红素。游离胆红素进入血液循环系统后经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素随胆汁进入肠道，经肠道细菌作用还原为粪胆原后随粪便排出。溶血程度超出肝脏处理胆红素能力时会发生溶血性性黄疸。血管外溶血会有血清游离血红素轻度升高，但不出现血红蛋白尿。
血管内溶血
血管内溶血指红细胞在血液循环中被破坏，释放的游离血色素形成血红蛋白血症。正常血浆中含少量游离血红蛋白（不超过50mg/L），发生大量血管内溶血时，血浆游离血红蛋白浓度升高，可达2.0g/L。游离的血红蛋白能与血液中的血红素蛋白结合，由于结合体分子量大，不能经过肾小球滤出，需经过肝细胞摄取并在肝脏中进行胆红素代谢（过程同血管外溶血）。未被结合的游离血红蛋白从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。血管内溶血的特征指标为血红蛋白血症和血红蛋白尿。
临床表现
溶血性贫血的临床表现与溶血的场所、程度、速率、持续时间及心肺代偿能力和基础疾病有关。不同类型的溶血性贫血的临床表现有所差异，但也具有部分共性。HA根据临床表现分为急性溶血性贫血和慢性溶血性贫血，慢性溶血性贫血的病程中可有溶血危象和再生不良性贫血危象发作。
急性溶血性贫血
急性溶血性贫血多见于血管内溶血，起病急，症状较重。大量血色素释放入血，引起机体的全身性反应和多脏器损伤，患者常表现为高热、寒战、头痛、呕吐、腰背酸痛、烦躁、气促等；血红蛋白浓度急速下降，患者出现血红蛋白尿和黄疸，严重患者可出现休克、心力衰竭和急性肾衰竭等症状。
慢性溶血性贫血
慢性溶血性贫血多为血管外溶血，起病慢，症状轻，由红细胞被单核吞噬细胞系统吞噬破坏引起，临床表现为贫血、黄疸、脾大三大特征。部分患者可并发胆石症及下肢皮肤溃疡。在慢性溶血过程中，可因感染、药物等外来因素引发患者溶血加重，表现为急性溶血的发作，称为溶血危象；也可出现一过性急性骨髓造血功能衰竭，病情加重，全血细胞减少，网织红细胞减少，骨髓增生降低，称为再生不良性贫血危象。
诊断检查
溶血性贫血的诊断一般分为4个步骤：1.确定是否存在贫血；2.寻找溶血存在的证据；3.确定溶血的发生部位；4.寻找发生溶血的病因。
确定贫血的存在
由于血色素的减少，溶血性贫血患者与其他贫血患者一样，有共同的症状，如头晕、乏力等，外周血血常规检查中血红蛋白含量可提示患者的贫血程度。
确定溶血存在
如“酱油色尿”，更多的确定溶血存在的证据需通过实验室检查进行验证，如证实红细胞破坏过多的试验、证实骨髓红系细胞代偿性增生的试验、红细胞寿命测定。
红细胞破坏过多的依据
红细胞大量被破坏，红细胞中的乳酸脱氢酶释放进入血液，血浆的乳酸脱氢酶活性增加，实验室检查结果表现如下溶血特征：
1.贫血，红细胞数和血色素均可减低。
3.粪胆原和尿胆原增加。
4.血红蛋白尿或葡萄酒色尿，尿潜血阳性，镜下无红细胞。
5.含铁血黄素尿。
6.血清结合珠蛋白降低，游离血红蛋白增高，血清铁增加，骨髓铁粒幼细胞正常或增加。
7.抗人球蛋白实验阳性。
骨髓红系细胞代偿性增生的依据
1.网织红细胞增多为溶血代偿的主要依据。
2.肝脾肿大。
3.末梢血象出现有核红细胞及豪-焦氏小体，严重溶血者红细胞可大小不等，大细胞较多且呈现多染性，白细胞多增加，血小板正常或增多。
4.长期慢性溶血患者可见骨质疏松，骨皮质变薄，髓腔增大，扁平骨增生等骨骼改变。
5.骨体检查：骨髓增生活跃，有核红细胞明显增生活跃，粒红比值倒置或减少，有核红细胞可有巨幼变，但无病态造血特点。
确定溶血部位
实验室检查验证溶血存在后，结合患者的症状体征，分析试验结果，补充必要的试验确定溶血的发生部位，进一步寻找溶血原因。
查找溶血病因
根据试验结果确定溶血发生场所后，临床根据这些部位常见的溶血疾病进一步通过筛选试验和确诊试验来确立溶血的病因。
通过排查家庭史、既往史以及发病因素确定溶血性贫血是遗传性还是获得性。
鉴别诊断
以下几类临床表现易与溶血性贫血混淆：
治疗
病因治疗
针对溶血性贫血发病机制的治疗。如药物诱发的溶血性贫血，应当立即停药并避免再次用药；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等。
对症治疗
针对贫血及溶血性贫血引起的并发症等的治疗。如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等。
预防
预后
溶血性贫血的预后取决于患者的病因、病情严重程度和健康状况。由药物或感染等外来因素引发的溶血性贫血，患者的症状可很快消失；自身免疫性溶血性贫血的患者使用糖皮质激素等治疗后，疗效较好；遗传性溶血性贫血的预后，需依据患者的遗传病类型和病情严重程度而定。
历史
发现
20世纪60年代对红细胞代谢和功能的研究发展，为阐明某些溶血性贫血的发病原因提供了线索。1956年Carson等人首先证明伯氨类药物性溶血性贫血是由于患者红细胞缺乏G6PD所致，由此陆续发现了一系列由于先天性红细胞酶缺乏引起的先天性非球形红细胞溶血性贫血。
中国治疗史
1.阵发性夜间血红素尿症（PNH）：
中国从20世纪50年代初始，有少数PNH的个案报告，到20世纪50年代后期，诊断的PNH病例显著增多，且在临床上发现类似再生不良性贫血的不典型病例，同时强调了PNH病例与再生障碍性贫血鉴别诊断的重要性。20世纪60年代初，通过对大量PNH病例的分析，对PNH的临床症状、分型、血象、骨髓象等诊断特点进行了全面总结，丰富了中国对PNH病例特点的认识，提高了对PNH的诊断水平，同时对于用铁剂和肾上腺素治疗PNH积累了一定的经验。
2.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症：
中国自1952年开始报道G6PD缺乏症，多见于广东省、四川地区。1964年广东省首先通过群体普查，初步查明广东省G6PD缺乏症的发病率为8.6%，随后在四川省、福建省、河南省等地也进行了相关普查。通过普查普访、蚕豆加工等措施，一定程度上有效降低了G6PD缺乏症的发生。自1976年以来，中山医学院附属二院证实了广东地区新生儿高胆红质血症与G6PD缺乏症的密切关系，并报道了由于G6PD缺乏症伴发的先天性非球形红细胞性溶血性贫血，丰富了中国对此类遗传性酶缺乏引发的溶血性贫血疾病的认识。
参考资料
溶血性贫血.中国医药信息查询平台.2024-04-25
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-05-07
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-05-07