扎那米韦
扎那米韦（Zanamivir），是一种神经氨酸酶（流感病毒科表面酶）抑制剂，干扰病毒微粒的释放，可以用于成人、7岁及以上儿童的甲型和乙型流感治疗。临床用制剂为粉末状吸入剂，一般采用鼻内用药或干粉吸入给药，生物利用度约为20%，几乎不在体内代谢，肝肾毒性小。其用法为每日2次，间隔约12小时，每次10毫克，经口吸入给药，连用5日。随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12小时。
扎那米韦是由澳大利亚的科尔曼（Peter Colman）和瓦基斯基（Joseph Varghese）于1989年合成的世界上第一个神经氨酸酶抑制剂，起始物为唾液酸的类似物。研究初期是由一家小公司资助，到了后期由于不能继续走向市场化而转让给了葛兰素史克（GSK）。1999年申报美国食品药品监督管理局时未获专家通过，但美国食品药品管理局高层推翻了专家结论并批评专家吹毛求疵，而后来居上的奥司他韦反到获得批准。1999年7月26日，该药仅比奥司他韦早几个月获得美国食品药品管理局批准。1999年底，欧洲流感大暴发，该药被广泛使用并表现出很好的治疗效果。2006年，该药获得欧盟批准。
扎那米韦的化学名称为5-乙酰氨基4-[（氨基亚氨基甲基）-氨基]-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖2-烯醇酸；分子式为C12H20N4O7；分子量为332.31。在常温下呈白色至类白色粉末状，20℃时在水中的溶解度约为18毫克/毫升，熔点>240℃（分解）。
医学用途
适应证
扎那米韦用于成人、7岁及以上儿童的患者，可预防和治疗由甲型和乙型流感病毒引起的流感。临床研究表明，扎那米韦在短期内能改善流感症状，具有确定的药物安全性和有效性。使用者的性别、年龄、种族及体重的变化对扎那米韦的血药浓度和其他药动学参数没有显著影响。
用法与用量
用法
扎那米韦分子极性强、水溶性大、组织渗透能力差，使得口服甚至静脉注射给药后到达靶部位呼吸道的药物都很少，甚至在高血药浓度下渗入到呼吸道的量也很少，因此通过全身给药难以实现良好的治疗效果。口腔吸入或滴鼻给药法可将扎那米韦直接输送到病毒的复制部位，使得局部药物浓度很高，从而快速有效地抑制病毒的复制和扩散。口腔吸入或滴鼻法用药，给药物的使用带来一定的不便；但也因此大大降低了剂量和全身毒性，并赋予扎那米韦低成本，低毒性和高疗效的特性。
用量
每日2次，间隔约12小时，每次10毫克，经口吸入给药，连用5日。随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12小时。
预防社区内甲型和乙型流感：成人每日10毫克，每天1次，28天，在流感爆发5天内开始治疗。
制剂与规格
扎那米韦吸入粉雾剂：5毫克/吸。
药理机制
流感病毒科神经氨酸酶又称唾液酸酶，是一种表面糖蛋白，具有酶活性，对甲、乙型流感病毒的复制有重要作用。研究表明，所有甲、乙型流感病毒的神经氨酸酶具有高度保守性。扎那米韦的4位胍基与病毒神经氨酸酶活性部位的氨基酸残基有2个结合点，使得扎那米韦对流感病毒神经氨酸酶具有更强的亲和力和高选择性。扎那米韦与神经氨酸酶结合后，抑制酶活性，阻止流感病毒在感染细胞内聚集和释放。
药代动力学
口腔吸入扎那米韦10毫克后，1~2小时内4%~17%的药物被全身吸收，Cmax范围为17~142纳克/毫升。扎那米韦的血浆蛋白结合率低于10%。药物以原型在24小时内由肾排出，尚未检测到其代谢物。血浆t₁/₂为2.5~5.1小时不等。总清除率为2.5~10.9升/小时。静注扎那米韦后，体内消除迅速，消除t₁/₂为1.6h，多以原药形式经尿液排泄，尿中原药量为给药量的87%；体内分布仅限于细胞外液，Vd为16升。
风险与禁忌
不良反应
扎那米韦无致癌、致畸、致突变性和生殖毒性，其主要不良反应包括头痛、恶心、呕吐、眩晕等，不良反应发生率为15%。
药物相互作用
抗病毒药物可能抑制活疫苗病毒的复制，应用扎那米韦之前2周内或者之后48小时内不应使用鼻内减毒流感疫苗。
特殊人群用药
肾功能不全：不建议调整剂量。
肝功能障碍：扎那米韦尚未在肝功能障碍患者中研究。
小儿科：用于7岁及以上儿童的治疗和5岁及以上儿童的预防，剂量与成人相同。
耐药机制
病毒神经氨酸酶或病毒血凝素（或两者）的突变。
注意事项
1、扎那米韦不推荐用于有呼吸道疾病或潜在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病）患者流感的治疗。
2、不推荐扎那米韦用于甲型、乙型流感的预防。
3、扎那米韦的使用应限于当地已有甲型、乙型流感病毒感染记录，且有典型流感症状的患者。
4、扎那米韦对7岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定（截至2023年）。
5、孕妇使用扎那米韦的经验有限，仅当认为患者潜在获益大于对胎儿的任何潜在风险时，才可在妊娠期考虑使用该药治疗。
6、吸入该药的药代动力学研究表明，4%~17%的吸入量被全身吸收。
发展历史
扎那米韦是由澳大利亚的科尔曼（Peter Colman）和瓦基斯基（Joseph Varghese）于1989年合成的世界上第一个神经氨酸酶抑制剂，起始物为唾液酸的类似物。研究初期是由一家小公司资助，到了后期由于不能继续走向市场化而转让给了葛兰素史克（GSK）。1999年申报美国食品药品监督管理局时未获专家通过，但美国食品药品管理局高层推翻了专家结论并批评专家吹毛求疵，而后来居上的奥司他韦反到获得批准。1999年7月26日，该药仅比奥司他韦早几个月获得美国食品药品管理局批准。1999年底，欧洲流感大暴发，该药被广泛使用并表现出很好的治疗效果。2006年，该药获得欧盟批准。
化学信息
化学名称：5-乙酰氨基4-[（氨基亚氨基甲基）-氨基]-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖2-烯醇酸
分子式：C12H20N4O7
分子量：332.31
扎那米韦在常温下呈白色至类白色粉末状，20℃时在水中的溶解度约为18毫克/毫升。熔点>240℃（分解）。
相关研究
药效学研究
体外结合试验表明，扎那米韦对A/Tokyo/3/67（N₂）流感病毒的抑制是以慢性结合的方式进行的，其与流感病毒唾液酸酶的结合常数（Ki值）比与人唾液酸酶的Ki值高得多。由此说明，扎那米韦有高度特异性。研究人员指出，慢结合是该药物分子中胍基部分的作用，且对流感甲型病毒有特异性，对乙型病毒作用较弱。胍基能将甲型病毒唾液酸酶活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对流感甲型和乙型多种病毒株（包括实验室和最近临床分离的病毒株以及对金刚烷胺、金刚乙胺耐药的病毒株）的体外活性研究结果发现，该药对所有分离的病毒均有极强活性，对实验传代病毒株中的流感甲型病毒的IC₅₀为0.004~0.014微摩尔/升，对乙型病毒IC₅₀为0.005微摩尔/升。而金刚烷胺和金刚乙胺的IC₅₀分别为1.1~7.3微摩尔/升和0.45~0.62微摩尔/升。扎那米韦对流感甲型和乙型病毒的临床分离病毒株的IC₅₀为0.002~16微摩尔/升，在用药浓度为10mmol/L时尚未见其有细胞毒性。对人呼吸道上皮乙型流感病毒/HongKong/5/72毒株也有较强活性，24h和48h的IC₉₀值分别为0.54微摩尔/升和0.25微摩尔/升，在浓度高达100微摩尔/升时未见对人呼吸道上皮细胞有毒性，而利巴韦林的浓度在10微摩尔/升和100微摩尔/升时，对人呼吸道上皮细胞生长有明显的抑制作用，根据体外研究的数据表明，扎那米韦是迄今所发现的作用最强、酶特异性的广谱抗流感药物。但对单纯性疱疹甲型和乙型病毒、带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻Ⅱ型和14型病毒以及副流感Ⅱ型和Ⅲ型病毒均无作用。
在体内实验中，用动物模型研究了扎那米韦的抗病毒活性。该药对流感甲型病毒中的A/Singapore/1/57（H1N1）和A/Mississippi/1/85（H3N2）两个病毒株的抑制活性比金刚烷胺强100倍；比神经氨-5-乙酰2-烯强300倍；比利巴韦林强1200倍。并能明显降低小鼠肺中病毒的滴度和受感染小鼠的死亡率，且未见病毒复燃。
药动学研究
采用经口给药、鼻内给药、皮内或静脉注射给药等多种途径研究了扎那米韦在小鼠体内的药动学。实验结果表明，除口服给药外，其他途径给药均有较好的生物利用度。静注的消除半衰期为10分钟。经口、皮内和鼻内给药的尿液排泄率分别为3%、68%和43%。
在人体药动学研究中，分别进行了不同剂量下单剂量静脉注射给药和多剂量给药的药动学实验。静注扎那米韦后，体内消除迅速，消除半衰期为1.6小时，多以原形经尿液排泄，尿中原药量为给药量的87%；体内分布仅限于细胞外液，Vd88为16升。经鼻给药后，尿中原药排泄量比静注给药少得多，为4%~10%，血浆半衰期为3.4小时，生物利用度为10%~25%；吸入给药的半衰期为2.9小时。在剂量为16毫克时，每日4次，连续7天多剂给药，药动学线性未见改变。该药经口服吸入给药后，约有4%~17%被吸收，血清半衰期为2.5~5小时，血浆蛋白结合率小于10%，药物在人体内不发生代谢，以原形经肾排出，未吸收药物通过粪便排泄。
临床研究
对流感症状出现不到2天的成人和12岁以上的青少年的临床研究显示，一日2次吸入该药，每次10毫克，连续5天，可改善症状和使病情较快缓解。
一项随机双盲安慰剂对照研究证实，该药安全有效，且耐受性良好。另一项大规模随机双盲安慰剂对照研究中，健康成人使用该药后，67%对流感病毒科具有预防作用。该药对有发烧症状的病人作用最好；对易感人群，可显著降低并发症（支气管炎和肺炎，由46%减至14%），并可减少抗生素的用量（由38%减至14%）。
北美进行的一项Ⅱ、Ⅲ期研究，共有600多例流感病毒阳性病人参加，确定流感主要症状改善的标准为：不发烧，自我感觉无或有轻度头痛，肌肉痛，咳嗽和咽喉痛。该药与安慰剂相比，症状改善时间平均缩短1d；而在南半球进行的一项研究中，321例病人使用该药后症状改善平均时间为1.5天。
扎那米韦在出现症状后30分钟内使用效果最好。针对敏感性降低的流感病毒科可增加药物剂量。在一项Ⅰ期研究中，该药对甲型流感病毒的作用强于对乙型流感病毒的作用。
在Ⅰ期和Ⅱ期临床实验中，采用双盲、随机、安慰剂对照的试验设计，分别多次验证了扎那米韦对流感甲型病毒感染的预防和治疗作用。结果表明，该药有较好的临床疗效。能预防并减少病毒的传播。鼻内喷雾给药3.6毫克和7.2毫克时相对于安慰剂组扎那米韦使流感率降低了1/2，且能阻止大多数受感染者体内病毒的散布。在感染流感甲型病毒后32h，给予扎那米韦鼻内滴剂16毫克2次/天，与安慰剂对照，出现发烧症状者的比例降低（27:8），症状级别也明显下降，且病毒排出量减少（AUC6.9:0.8）。
参考资料
扎那米韦(Zanamivir Hydrate).药智数据.2025-01-13