Turner综合征（Turner syndrome，特纳综合征）是一种典型的X性染色体畸变所致的遗传性疾病。该病又称先天性卵巢发育不全综合征，由Henry Turner于1938年首先报道，是人类唯一能生存的单体综合征。
X染色体单体或X染色体结构异常为Turner综合征的病因。该病最常见的染色体核型为45XO。典型的Turner综合征患者呈女性外貌，均有身材矮小症，呈幼稚状，具有特殊的面容，低发际线，耳低位或畸形，角形嘴及第二性征不完整等表现。
该病的诊断主要依靠细胞遗传学检查，染色体核型分析是确诊该疾病的直接依据，内分泌激素检查多提示LH、FSH明显升高，E2降低等。Turner综合征应与垂体性侏儒及体质性青春期发育延迟、假性Turner综合征和SHOX缺乏症等疾病相鉴别。Turner综合征治疗的目的是促进生长，诱导产生第二性征及月经周期。治疗原则是先促进身高，骨骺愈合后再用雌激素使乳房和生殖器发育，常用药物如重组人生长激素等。Turner综合征的发生率在新生女婴中约为1/5000，除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。
病因
X染色体单体或X染色体结构异常为Turner综合征的病因。最常见的染色体核型为45XO。少数患者具有嵌合型的染色体核型，45XO/46XX、45XO/47XXX、45，XO/46，XY等。X染色体结构异常有46Xi(Xq)、46XXq、46XXp和46Xr(X)。
流行病学
Turner综合征的发生率在新生女婴中约为1/5000，但在自发流产胎儿中可高达18%~20%，在怀孕胎儿中占1.4%，其中99%流产，即在宫内不易存活。
病理
该病主要为生殖器官不发育，多呈幼稚状态。
临床表现
生长发育不良
典型的Turner综合征患者呈女性外貌，均有身材矮小，呈幼稚状，未治疗者成年身高比一般女性人群低大约20cm。
多种躯体方面的异常
患者具有特殊的面容，低发际线，耳低位或畸形，角形嘴，高腭弓，短第四掌骨，上眼睑下垂，常伴不同程度的斜视。短而宽的颈部，胸宽而扁呈盾状。其他异常有颈蹼，心脏异常，特别是主动脉缩窄、左侧心脏发育不全或主动脉夹层，高血压、心脏传导异常，肾脏异常，肘外翻，先天性手和足的淋巴水肿或指甲过凸，肾畸形，多发黑色素痣。该症还可发生结肠闭锁，色盲或慢性中耳炎。智商较正常儿童低。患者可表现为各种骨骼的畸形，低骨密度。有些患者蝶鞍稍大可伴空泡蝶鞍，易伴发自身免疫性甲状腺疾病和乳糜泻，常常有2型糖尿病、代谢综合征。Turner综合征患者可通过供卵与体外受精联合胚胎移植技术（IVF）而妊娠，在妊娠期间发生主动脉夹层或破裂的风险特别高。Turner综合征患者的总死亡率增加至大约3倍。
性器官不发育
生殖器官发育不全，第二性征不完整，患者青春期后常发生原发性闭经或月经量少，婚后不育，仅个别嵌合型患者有生育能力。
变异型的Turner综合征
嵌合型中以45XO/46XX嵌合型最为常见，仅次于45XO型。性腺决定物存在于X染色体的长臂和短臂上，X短臂上有与身材高矮、躯体结构有关的位点，丢失后可引起性幼稚、矮小及躯体畸形。
检查诊断
检查
染色体核型分析
Turner综合征的异常核型有以下类型∶
内分泌激素检查
垂体促性腺激素黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）明显升高，雌二醇（E2）降低，提示卵巢功能衰竭。部分患者血清生长激素（GH）激发峰值降低、血清类胰岛素样生长因子-1（IGF-1）低下。
B超检查
显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。
诊断
临床诊断依据
诊断主要依靠细胞遗传学检查，一般要求检查30个细胞的核型，Turner综合征表现为45，XO(50%)、46，X，i(Xq)、45，X/45，X，+mar、46，XX、45，X/46，XY或X染色体的其他结构性异常（20%~30%）。核型分析不能查出整条y染色体，但往往在着丝粒附近检出Y基因编码的特异性蛋白。此时必须对患者进行腹腔镜下性腺切除术，预防恶变。
女性身材矮小、性幼稚和躯体发育异常提示Turner综合征可能，而确诊有赖于45，XO核型（或其变异型）鉴定。Turner综合征可能伴有多种畸形和并发症，因此不能只满足Turner综合征本身的诊断，并应对患者的最终身高、生育能力、第二性征、肿瘤与自身免疫病的发生概率、视力（尤其是斜视）、听力等进行评估。
嵌合型染色体或性染色体结构异常
患者的表现与45，XO型Turner综合征相似。女性表型患者常有性发育幼稚、身材矮小和多种先天性躯体发育异常，应考虑到该病的可能性。如果进一步检查发现血浆LH、FSH明显增高，雌激素降低，B超检查未见明显卵巢组织，子宫幼稚，并经染色体核型检查证实为45，XO型，才可确诊为Turner综合征综合征。
鉴别诊断
垂体性侏儒及体质性青春期发育延迟
除身材矮小外，无Turner综合征的特殊表现，且有正常性腺及性征发育，不难鉴别。但由于Turner综合征表型不均一，有时需进行细胞遗传学或分子生物学检查。
假性Turner综合征
临床表现与Turner综合征颇相似，具有颈蹼、短小身材、骨骼畸形、耳畸形、智力落后和性发育不全等，在乳儿期有特异性淋巴管扩张性水肿，但该症呈常染色体显性遗传，染色体核型正常。
SHOX缺乏症
100%女性伴有Turner综合征，是筛选身材矮小原因的重要线索。杂合子SHOX突变（80%为缺失）的临床表现与特发性矮小症相似，但50%~90%伴有Leri-Weill综合征（Leri-Weill型软骨生成障碍）。Madelung畸形为该综合征的另一个特点，骨龄＞10岁女性或＞11岁的男性表现为桡骨远端三角形原始骨骺（正常为梯形），腕骨排列成楔形，与月骨组成锥形体，貌似侵入关节腔；桡骨远端尺侧透亮，密度降低，由于该部位在出生时就已经钙化，所以成为SHOX缺乏症的早期诊断依据。
治疗
目的及原则
Turner综合征治疗的目的是促进生长，诱导产生第二性征及月经周期。总的来说，治疗原则是先促进身高，骨骺愈合后再用雌激素使乳房和生殖器发育。另外要积极防治骨质疏松症、高血压，以及肥胖或其他不良生活方式导致的疾病。
矮身材的治疗
治疗目的在于提高患者的生长速率，改善成年身高。重组人生长激素对该病患儿身高改善有一定作用，明确诊断后每晚临睡前皮下注射0.15U/kg。影响GH疗效的因素包括开始治疗的年龄及骨龄、GH用药剂量及疗程、遗传靶身高、雌激素替代治疗的时间等。
雌激素替代治疗
在青春期可用雌激素进行替代治疗，一般从12~14岁开始，先用小剂量治疗6~12个月，逐步增加到成年人替代治疗剂量，以促使乳房及女性外生殖器发育。2年后可进行周期性的雌激素-孕激素治疗（人工周期治疗），有助于患者的第二性征发育。由于性激素具有促进骨骺愈合、限制骨骼生长的作用，故在青春期前慎用。极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，30%的后代有染色体畸变。
其他治疗
包括躯体畸形的处理、内分泌代谢异常的纠正、微量元素锌的补充。Turner综合征患者，自然受孕或者采用人工辅助生育技术妊娠后，发生流产、死胎、畸胎的比率明显较高。对不孕的患者可予以人工受孕。建议可在12岁前，在残留的卵巢滤泡中取出功能性卵母细胞，予以冷冻保存。对于那些已经失去了卵巢储备的患者，可通过卵母细胞或胚胎捐赠实现生殖愿望。无论有无卵巢功能，从优生优育的角度，提倡采用正常供者卵母细胞进行人工辅助生育。因Turner综合征患者妊娠增加心血管风险，建议孕前应就此进行健康咨询。
预后
除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。青春期用女性激素治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态，但不能促进长高和解决生育问题。
历史
Turner综合征由Henry Turner于1938年首先报道，也称为女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，又称45，X综合征。1954年，Polani证实患者细胞核X染色质阴性；1959年，Charles Ford发现其核型为45，X。
研究进展
生育力保存技术在Turner综合征患者中的应用
几乎所有的非嵌合Turner综合征患者的始基卵泡在青春期前已耗竭，所以，尽早确诊、及时进行生育力保存对于满足该病患者成年后的生育需求十分必要。目前常用的生育力保存方法有卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻保存两种，需结合年龄、发育阶段、卵巢功能状态及心理成熟度综合考虑。
卵母细胞冷冻保存：卵母细胞冷冻保存的取卵流程与常规辅助生殖技术（ART）类似，即在控制性卵巢刺激后经阴道穿刺获取成熟卵母细胞冷冻保存，这要求患者有一定程度的生理及心理成熟度。现有的数据表明，正常核型妇女（因肿瘤或其他因素）使用冻融后的卵母细胞可以达到与使用新鲜卵母细胞相似的活产率，新生儿不良结局及先天性畸形的发生风险并未增加。但是，该技术在Turner综合征患者中的应用尚停留在取卵阶段。有研究报道了3例Turner综合征患者（年龄为18~28岁）的平均获卵数为15.3个。1项纳入了833例该病患者的回顾性队列研究显示，7例（年龄为18~26岁）选择卵母细胞冷冻保存的患者平均获卵数为9个。此2项研究中患者均较年轻，其平均抗米勒管激素（AMH）水平分别为7.54和0.98μg/L，提示所纳入对象的卵巢储备功能尚可，故可达到与健康妇女相似的获卵数。该技术对不同年龄、不同卵巢储备的Turner综合征患者的应用效果仍待临床数据的证实。
卵巢组织冷冻保存：卵巢组织冷冻保存最适用于卵巢储备良好的青春期前Turner综合征患者。研究表明，青春期前的Turner综合征患者如AMH≤2μg/L时，可考虑进行卵巢组织冻存。2004年，Lancet报道了第1例行卵巢组织冻存后再移植的活产病例；患者并非Turner综合征女性，因Ⅳ期霍奇金淋巴瘤于化疗前行卵巢组织冻存，后腹腔镜下行冻融卵巢组织移植，患者自然妊娠并顺利分娩一健康女婴。目前已有Turner综合征患者行卵巢组织冷冻的病例报告，但尚未进展到冻融后再移植阶段。1项研究对Turner综合征患者行卵巢组织冻存后的卵泡形态及功能进行评估，结果提示，与核型正常、因肿瘤行卵巢组织冻存者相比，40%的Turner综合征患者卵巢组织中未见卵泡；而尚存在卵泡的Turner综合征患者中，67%的卵泡表现出颗粒细胞消失、卵泡融合、空卵泡等结构异常。因此，尽管卵巢组织冻存技术为Turner综合征患者保留了生育的希望，但冻存的卵巢组织中是否存在结构和功能正常的卵泡、尚存的卵泡能否持续存在以及卵巢组织冻融再移植后的临床结局，仍需要卵巢组织冷冻技术的不断优化及大样本量临床随访研究的证实。
总结与展望：生育力保存技术可以最大程度为Turner综合征患者保留生育希望，但是目前尚无卵巢组织冷冻保存后的活产报道，期待不断优化完善的卵巢组织冷冻技术、卵母细胞冻存技术为Turner综合征患者实现生育愿望提供新的策略。
参考资料
Turner综合征.默沙东诊疗手册.2024-05-31
Chromosomal abnormalities.icd.who.2024-06-01
Chromosomal abnormalities.for Mortality and Morbidity Statistics.2024-06-01