生长激素(由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种肽类激素)

生长激素（Growth Hormone， GH）是由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种由191个氨基酸组成的肽类激素。由腺垂体的生长激素细胞合成并分泌的，受下丘脑分泌的生长激素释放激素和生长抑素的共同调节。生长激素呈周期性脉冲式分泌，以夜间睡眠时最高。

生长激素可促进生长发育和物质代谢，对机体各器官组织产生广泛影响，尤其对骨骼、肌肉和内脏器官的作用显著。它能刺激免疫系统，促进肝脏内的糖异生作用，促进利用脂肪的代谢。此外，生长激素还参与机体的应激反应，是机体重要的应激激素之一。

人类生长激素治疗始于20世纪50年代末，随着生长激素基因克隆成功，80年代健高灵（recombinant human growth hormone，rhGH）问世。生长激素于1985年首次获得美国食品和药品监督管理局（美国食品药品监督管理局）批准用于儿童生长激素缺乏症的临床治疗，目前全球有13种获得批准的适应证，分别为儿童GHD、成人GHD、过渡期GHD、特纳综合征、努南综合征、慢性肾功能不全等。但是，像骨骼闭合的儿童、肿瘤患者或有潜在肿瘤风险的患者、高胰岛素血症和糖代谢异常患者等不适合使用生长激素。

产生

产生生长激素的脑垂体并不是独立工作的，而是接受其他调节激素和因子（由大脑其他部位产生）的影响。例如，生长激素（GH）的产生受到生长激素释放激素（GHRH）的调控。生长激素释放激素（GHRH）由下丘脑产生，下丘脑是大脑中调节其他腺体的一个重要的器官，就像中央指挥中心。

GHRH是一种刺激GH释放的激素。另一化学物质，生长抑素会阻断GH的释放。因此，GHRH和生长抑素处于竞争状态，共同使GH维持在稳定、正常的水平。

其他激素，如雌激素和睾丸素也可能影响GH的分泌。事实上，大多数人体内的激素都会依靠其他成分发挥作用，而非独立工作。GH可与其他激素如DHEA相互作用，DHEA本身就是GH的激动剂。GH水平的增加能帮助改善低甲状腺素水平。褪黑素可能促进GH的释放，通过促进GH的释放增加甲状腺激素的水平。

生物作用

促进生长发育

机体生长发育受到甲状腺激素、性激素及生长激素等多种激素的影响，而生长激素是起关键作用的激素。生长激素对各组织和器官的生长均有促进作用，尤其是对骨骼、肌肉及内脏器官作用更为显著，因此生长激素也称为躯体刺激素（somatotropin），但对脑的发育无明显影响。生长激素对骨的刺激作用表现在骨的长度和直径增加，但对骨的成熟作用较小（骨的成熟主要是甲状腺素的作用）。人幼年期若生长激素分泌不足，将出现生长停滞，身材矮小症，称为侏儒症（dwarfism），其智力正常；若幼年期生长激素分泌过多可引起巨人症（gigantism）。成年人如果生长激素分泌过多，由于骨骺已闭合，长骨不再生长，只能使软骨成分较多的手、足、肢端短骨、面骨及其软组织生长异常，以致形成手足粗大，鼻大唇厚，下颌突出，内脏器官肥大等现象，称为肢端肥大症（acromegaly）。

调节物质代谢

生长激素可促进蛋白质合成、脂肪分解和血糖升高。生长激素促进蛋白质代谢，总效应是合成大于分解特别是促进肝外组织的蛋白质合成；生长激素促进氨基酸进入细胞，增强脱氧核糖核酸、核糖核酸的合成，减少尿氮，使机体呈正氮平衡。生长激素激活对激促进脂肪分解，增素敏感的脂肪酶，强脂肪酸的氧化，提供能量，并使组织特别是肢体的脂肪量减少。生长激素抑制外周组织摄取和利用葡萄糖减少葡萄糖的消耗，升高血糖水平，当生长激素分泌过多时，可因血糖升高而引起糖尿，引起垂体性糖尿。

参与应激

生长激素是机体重要的应激激素之一。应激反应时，腺垂体生长激素、催乳素（PRL）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌均增加。

作用机制

生长激素可通过激活靶细胞上生长激素受体（grwth hormonereceptor，GHR）和诱导靶细胞产生 IGF 实现其生物学效应。

GHR属于肌醇/红细胞生成素/细胞因子受体超家族成员，是由620个氨基酸残基构成的跨膜单链糖蛋白，分子量约 120kD。GHR 广泛分布于肝、软骨、骨、脑、骨骼肌、心、肾以及脂肪细胞和免疫系统细胞等。GH分子具有两个与GHR结合的位点，能与两分子GHR结合，使受体二聚化（dimerization），成为同二聚体（homodimer）。受体二聚化是GHR活化所必需的环节，二聚化后GHR的胞内结构域随即招募邻近胞质中具有酪氨酸蛋白激酶活性的分子，如 JAK 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）等继而通过JAK2-STATS、JAK2-SHC等多条下游信号转导通路转导信号，最终通过调节靶细胞基因转录、物质转运以及胞质内某些蛋白激酶活性的变化等产生多种生物效应。

生长激素的部分效应可通过诱导肝细胞等靶细胞产生胰岛素样生长因子而实现。目前已分离出的IGF有IGF-1（somatomedinC，SMC）和IGF-2（somatomedin A，SMA），两者肽链的氨基酸序列有 62%相同。循环中 95%的IGF由肝脏产生，此外在软骨、肌肉、脊髓等许多组织广泛合成。血液中的IGF-1含量依赖于 GH 的水平，IGF-2 的生成对 GH 的依赖性较低。GH 刺激肝、肾、肌肉、软骨和骨等器官组织分泌IGF-1。IGF-1可作用于软骨和软组织，促进机体的生长，与GH共同形成CH-IGF-1轴（图11-10）。目前认为，CH可能通过诱导前软骨细胞由静止期向增殖期转化，以及提高软骨细胞对IGF-1的应答而调节骨的生长。首先是CH直接刺激骨骺生长板的前软骨细胞或生发层细胞分化成软骨细胞，诱导IGF-1基因表达，IGF-1合成增加并分泌到细胞外，通过自分泌和旁分泌方式作用于软骨细胞的 IGF-1 受体，促进软骨组织摄取氨基酸、钙、磷、硫等无机盐，加强核糖核酸和蛋白质的合成，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而促使骨骼生长。

分泌调节

生长激素的分泌受多种因素的调节包括下丘脑GHRH和GHIH的双重调节和生长激素的反馈调节。此外，性别、睡眠、代谢和某些激素也可影响生长激素的分泌。

下丘脑对生长激素分泌的调节

腺垂体生长激素的分泌受下丘脑GHRH和GHIH的双重调节：前者促进生长激素分泌，后者抑制其分泌。在整体条件下，GHRH的作用占优势，对生长激素的分泌起经常性的调节作用，只有在应激等刺激引起生长激素分泌过多时，GHIH才对生长激素分泌起抑制作用，二者相互配合共同调节腺垂体生长激素的分泌。

生长激素的反馈调节

与其他腺垂体激素一样，生长激素也可对下丘脑产生负反馈调节作用。此外，IGF-1对生长激素的分泌也有负反馈调节作用，IGF-1可直接抑制生长激素的基础分泌和GHRH刺激引起的分泌，也能通过刺激GHIH释放来抑制垂体分泌生长激素。

其他因素

人的生长激素分泌呈现明显的昼夜节律性。人在觉醒状态下，生长激素分泌较少，进入慢波睡眠后，生长激素分泌明显增加，以后渐降低。因此，对于成长期的儿童和青少年，保证每天充足的睡眠是十分必要的。在饥饿、运动、低血糖等机体能量缺乏及应激反应时，均能刺激生长激素的分泌。其中，低血糖刺激生长激素分泌的效应最显著；相反，血糖升高则可抑制生长激素分泌。另外，甲状腺素、胰高血糖素、雌激素与雄激素均能促进生长激素分泌。在青春期，血中雌激素或睾丸素浓度增高，可使生长激素分泌明显增加而引起青春期突长。

生长激素动态试验

胰岛素低血糖试验

1.概念：正常人在胰岛素所致低血糖刺激下，垂体生长激素（GH）分泌增加，而高血糖则抑制GH分泌。利用这一生理现象，给予受试者一定量的胰岛素，使其出现低血糖反应，测定不同时相的GH水平，可观察受试者的垂体GH分泌功能是否正常。

2.方法：受试者空腹过夜基础状态下，卧床，晨7~8时，抽空腹血测定GH的基础值，然后静脉注射普通胰岛素（胰岛素剂量，0.1~0.15U/kg，肥胖者用0.3U/kg），胰岛素注射后于30分钟、60分钟、90分钟和120分钟各取静脉血一次，测血GH和血糖。

3.正常参考值：（1）正常人注射胰岛素后当血糖降至≤2.2mmol/l（40mg/dl）或≤基础值的50%时，血GH较基础值明显升高，在5ug/L（5mg/ml）以上或绝对值>10ug/L（10mg/dl）峰值出现在30~60分钟，阳性率为100%。

（2）正常儿童GH反应阳性率为74%~100%，有少部分假阴性-般高峰为15~30ug/L。

精氨酸兴奋试验

1.概念：精氨酸能兴奋α盐酸肾上腺素能受体，促进生长激素释放激素（GRH）分泌，从而刺激GH分泌。男性近半数有反应，故不宜首选，可用于对胰岛素低血糖刺激试验有禁忌的患者。

2.方法：空腹过夜基础状态下，半小时内静脉滴注精氨酸盐1.5g/kg体重。最大的量不超过30g（溶于注射用水，总量为150~200ml），于滴注前及滴注后30、60、90及120分钟分别取血2ml，测GH水平。

3.正常参考值：正常人滴注精氨酸后，GH分泌峰值出现在60~120分钟（多数在60分钟），血清GH峰值上升到10ug/L以上，说明垂体生长激素分泌正常。正常儿童，45%~93%的受试者呈阳性反应。男孩GH高峰值约为16ug/L，女孩GH高峰值约为26ug/L左右。

应用

人类生长激素治疗始于20世纪50年代末，随着生长激素基因克隆成功，80年代健高灵（recombinant human growth hormone，rhGH）问世。rhGH的研发使其治疗适应证能够扩大到严重生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）患者之外的更多患者群体。临床常用的rhGH多采用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成，其氨基酸含量、序列及蛋白质结构与天然生长激素相同。中国的rhGH制剂有冻干粉针剂和水剂，水剂包含长效和短效rhGH制剂。

原则

rhGH的使用必须根据其适应证综合判断并进行规范化、个体化治疗。在满足治疗适应证前提下，应用原则如下：①进行rhGH治疗的目标是提高生长速度，以达到适合儿童遗传潜能的最终成年身高，并达到身体和社会可接受的范围。②进行rhGH治疗的适应证应基于公认的和已建立的临床和实验室标准。③应使用能达到最佳生长速度的最低可能剂量的rhGH。④应告知患者及其家属治疗期间可能出现的不良反应。

适应证

生长激素于1985年首次获得美国食品和药品监督管理局（美国食品药品监督管理局）批准用于儿童GHD的临床治疗，其适应证随后不断扩大。目前全球有13种获得批准的适应证，分别为儿童GHD、成人GHD、过渡期GHD、特纳综合征（Turner 综合征）、努南综合征（Noonan syndrome）、慢性肾功能不全（chronic renal insufficiency）、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿（small for gestational age）、特发性身材矮小症、SHOX 突变单倍剂量不足、获得性免疫缺乏综合征（HIV消耗综合征）、短肠综合征、软骨发育不良。

禁忌人群

1.骨骼闭合的儿童/青少年；

2.肿瘤患者或有潜在肿瘤风险的患者；

3.高胰岛素血症和糖代谢异常；

4.有糖尿病家族史的矮小患儿，或糖尿病视网膜病变患者；严重全身感染的危重患者。

不良反应

1.对代谢的影响

生长激素可能会降低胰岛素的敏感性，导致短暂的高血糖现象，但通常会随着用药时间延长或停药后恢复正常。对于有糖尿病家族史或肥胖的患者，需要特别注意。此外，生长激素可能会加重甲状腺疾病，因此在使用生长激素治疗期间需要定期监测甲状腺功能。

2.对骨骼的影响

生长激素治疗对骨骼的影响主要包括脊椎侧弯和股骨头滑脱。身高快速增长可能会加剧脊柱侧弯的进展。因此，在开始生长激素治疗前和治疗期间，需要常规进行脊柱的临床检查。如果使用大剂量的生长激素治疗，还可能会导致骨骼成熟加速。

3. 其他影响

常见的副作用包括注射部位的短暂反应，如疼痛、发麻和红肿等，以及体液滞留症状，如外周水肿或肌肉疼痛。这些副作用通常在用药初期发生，但随着用药时间的延长，发生率会降低，且很少影响日常生活。

衍生概念

人类变异生长激素

人类变异生长激素（humangrowth hormone variant， hGH-V）为胎盘分泌的生长激素，与hPL同属生长激素家族。hGH-V的偶然发现与妊娠期生长激素的测定有关，当人们用两种生长激素的单克隆抗体测定妊娠血浆生长激素的变化特征时，发现用一种抗体测定的生长激素水平在妊娠25周后明显上升，而另一种抗体测得的生长激素水平反而下降，用第一种抗体也可以在胎盘检测到生长激素的存在，但第二种抗体不能检测到胎盘生长激素。说明妊娠25周后，母体血浆生长激素的增加来源于胎盘分泌的一种抗原性与垂体生长激素有交叉的生长激素。随着胎盘生长激素的纯化、CDNA的克隆，人们认识到胎盘生长激素的结构不同于垂体生长激素，是一种变异的生长激素。