神经纤维瘤病
神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF），别名多发性神经纤维瘤，是一种常染色体显性遗传性疾病，系神经外胚层结构过度增生和肿瘤形成。该病可累及神经、肌肉、骨骼以及皮肤等。
神经纤维瘤病分为NF1型（神经纤维瘤病Ⅰ型）和NF2型（神经纤维瘤病Ⅱ型），即周围型和中枢型神经纤维瘤病。其中NF1型是经典的Von Recklinghausert病，也较常见；而NF2型主要指颅内神经纤维瘤病。NF1型的诊断标准是具有以下临床特点两项或两项以上：牛奶咖啡斑（cafe-au-laitspots，CALS）≥6个；青春期前的患者最大直径应＞5mm，青春期或成年人最大直径＞15mm；证实有2个及以上的皮肤神经纤维瘤；在腋窝或腹股沟出现色素沉着斑；特殊骨损害的表现；视神经胶质瘤；虹膜Lisch结节≥2个；一级亲属诊断为NF1型。NF2型的诊断相对困难，具备下列任何一条者：影像学检查（如CT、MRI）示双侧听神经瘤；具有NF2型家族史（一级亲属）伴以下一项者：年龄在30岁以下且患有单侧听神经鞘瘤，或下列疾病的任何两种：神经纤维瘤、胶质瘤、脑膜瘤、青年后囊下晶体混浊、神经鞘瘤。
神经纤维瘤病治疗方法主要包括手术治疗、放化疗、基因及激素治疗等。手术治疗是治疗神经纤维瘤病的首选方式，但早期一般不主张手术治疗，除已有压迫症状或有恶变征象。如需手术治疗，完整彻底地切除瘤体是术后疗效的关键。该病的相关护理为合理饮食、心理护理、坚持锻炼、合理用药。目前尚无特定的预防神经纤维瘤的方法。
相关分类
神经纤维瘤病的分型有很多种。1987年NIH（National Institute of Health）提议：将该病分为NF1型（神经纤维瘤病Ⅰ型）和NF2型（神经纤维瘤病Ⅱ型），即周围型和中枢型神经纤维瘤病。两型主要区别是有不同的突变基因和临床特征。其中NF1型是经典的Von Recklinghausert病，也较常见；而NF2型主要指颅内神经纤维瘤病。
病因
神经纤维瘤病是常染色体显性遗传病。NF1的致病基因位于常染色体17q11.2。在发病者，此染色体位点缺失，致使患病者不能产生相应的蛋白-神经纤维瘤蛋白。神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子，通过加快降低原癌基因p21-ras（在细胞内有丝分裂信号转导系统中起主要作用）的活性从而减缓细胞增殖。NF2致病基因定位于常染色体22q11.2。患病者此基因位点缺失，致使患者体内不能产生雪旺氏细胞瘤蛋白。该蛋白是否是抑癌基因及其作用机制目前尚不清楚。但它可能在细胞周期的运行、细胞内及细胞外信号转到系统中起作用。
病理
神经纤维瘤是由神经系统的结缔组织增生性肿瘤。神经纤维瘤主要是由梭形细胞组成，其主要成分是神经胶质和雪旺细胞。NF1型主要特征是丛状神经鞘瘤，组织学表现为神经纤维肿胀增生扭曲，神经纤维疏散分离，神经外膜或神经束膜源性梭形细胞侵入到周围软组织中，结缔组织逐渐增生。电镜下可以看到神经鞘细胞为主的多种细胞成分，每个细胞和突起有基膜包绕，细胞突起包绕轴索，内有纵行的微管。同时可见到缺乏基膜的纤维母细胞。神经纤维瘤的恶变性很小，NF1型恶性肿瘤的发生概率为10~20%，常表现为恶性外周面神经瘤。肾胚胎瘤和横纹肌肉瘤也见报道。
临床表现
神经纤维瘤可为单发或多发，或可多发生于神经纤维瘤病中，多发性皮损和发生于神经纤维瘤病中的神经纤维瘤在儿童较常见，单发的常见于成年人，位置深浅不一，体积大小不等，小如针尖，稍突出皮面或在皮下呈小结节状；大者，向下悬垂呈袋状，皮肤呈褐色或咖啡色。质松软，有囊性感，境界不清，常可导致局部或邻近器官的垂坠变形，造成显著的畸形和功能障碍。如发生于头部者，呈局限性脂肪瘤样包块。发生在面部时多始于一侧的额颞部，逐渐波及眼睑、鼻、口唇等，使之发生形态改变甚至功能障碍。累及四肢者，肢体粗大变形；累及躯干者，如背负重物，巨大时可影响坐卧。
典型的神经纤维瘤病指的是NF1型，呈多发性、淡棕色、典型椭圆形皮损或咖啡斑（99％患者可出现，但通常要到婴儿期或儿童晚期才可见到），腋下或腹股沟雀斑，以及皮肤或皮下的神经纤维瘤。NF1型是最常见的类型，发病率为1/4000~1/3000，占所有NF的90%。NF1型几乎有100%的外显率和可变异的表现度，其50%的突变率是所有常染色体显性遗传疾病中最高的发病率之一。
而局限于中枢神经系统，伴有双侧第8对脑神经肿瘤的是NF2型。患NF2型最危险的亲属以及单侧第8对脑神经肿块或以下中的两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、青少年后侧被膜下或囊下晶状体混浊。NF2型为常染色体显性遗传，已标记于第22对染色体长臂的11.2节上，发病率为1/50000，其出现典型表现的年龄较NF1型迟，一般在青春期或其后不久出现。
相关诊断
影像表现
1.X线平片：皮肤表面和皮下多发圆形、椭圆形软组织肿物，皮下脂肪层和肌肉间隙消失。肿块可压迫局部骨质缺损，如头颅部可致眼眶扩大，蝶骨翼骨质缺损；源于脊神经根的肿瘤可压迫椎管扩大，椎间孔扩大，并可见椎旁软组织肿块。
（1）侵蚀性骨质缺损：因邻近神经纤维瘤的压迫，而于骨表面出现骨质缺损。此种表现最多见于脊椎，表现为椎间孔明显增大、椎弓根受压缺损及椎体后缘弧形压迹。有时也见于四肢骨、锁骨、肩胛骨及其它骨，表现为碟形缺损。有些患者因肋间神经远段的神经纤维瘤而于肋骨下缘显示对称性的侵蚀性骨缺损，类似主动脉缩窄的X线表现。还有些患者因受椎间孔处哑铃状神经纤维瘤或因受侧方突出的脊膜膨出压迫而于肋骨后端出现骨侵蚀。重症患者，因神经纤维瘤进入骨内取代骨组织，而显示骨骼畸形。颅骨的骨侵蚀破坏易表现为眼眶后上部的骨质缺损，因而眼球与颅内交通，故眼球突出且有波动。
（2）脊椎侧弯：为常见之一种X线征，尤易见到下部胸椎侧后弯，其范围不大，但侧弯程度较重，常伴明显的成角。侧弯的原因，部分是由于脊椎神经根部有多数肿瘤存在；另外也因为肢体生长异常导致脊椎变形；还有扩张的硬膜囊对脊椎压迫，使之软弱，也是造成侧弯的重要原因。侧弯部椎体后缘可显锅底状凹陷（脊髓造影常可证实椎管内并无软组织肿物）。硬膜囊扩张可能是脊膜膨出、椎间孔扩大及椎体后缘受侵蚀的原因。椎体后缘骨侵蚀，并非是造成侧弯的原因，侧弯是全身生长异常的一种表现。脊椎侧弯邻近的肋骨呈“扭绳状”变形，有时并发后弯畸形。
（3）生长障碍：最多见的异常为一骨或数骨过度生长，可表现在纵向或横向生长方面，其机制尚不明了，可能与局部充血及淋巴郁滞有关。最常见于四肢骨、颅骨、下颌及骨盆。受累骨附近的软组织明显肿胀，有如象皮病的皮肤表现，并有色素沉着。象皮病样肥厚的皮肤内也常见到血管瘤及动、海绵状血管瘤。这些血管过度形成将促使长骨过度增长。如骨膜受神经纤维瘤广泛侵袭，将出现典型的波浪状骨膜下新生骨。另一些患者则表现管状骨成长不全，并于其邻近软组织内有广泛的神经纤维瘤存在。骨骼的短缩是由于神经纤维瘤侵蚀了骨骺板所致。骨骼的营养障碍表现为长管状骨、短管状骨及锁骨变短小。有些骨骼的成长不全表现为增长但变细。骨骼的横径加粗在于骨膜性骨形成。由中胚叶分化出来的异常骨膜可能是骨干变细的原因。“扭绳状”肋骨可能是同一机转造成的。于此等患者，肋骨骨膜与骨相附着很松，因而在外伤后易见到广泛的骨膜下出血及新骨形成。颅骨的成长不全常出现在眼眶的后上壁。因为骨缺损部不一定有神经纤维瘤存在，故不能以压迫性骨缺损来解释全部骨缺损现象，其中部分患者可能由于中胚叶形成障碍所致。
（4）先天性下肢弯曲及假关节形成：神经纤维瘤病患儿合并胫骨前弯者并不少见，此亦系骨形成不良的一种表现，此等患者于轻微外伤或出生后即可显示胫骨及腓骨的中下1/3处有假关节形成及胫骨后弯。断端圆滑呈笔尖状。同样变化也可见于前臀骨及锁骨。在骨裂隙的周围没有骨痂形成。假关节形成，起因于骨形成不良，故虽手术亦难愈合。
（5）骨内囊肿性病变：有些患者病理组织检查证实了骨内有神经纤维瘤存在。此等神经纤维瘤可能首先发生于骨膜神经，而后侵犯了骨组织，同时刺激了骨膜的造骨层，形成骨性包壳，包围了神经纤维瘤，于是肿瘤就位于皮质或海绵质内。这种表现好象原发于骨内，实际上是原发于骨膜。位于骨内的肿瘤可显示为大小不等的囊状区，易出现在管状骨的干骺部。有些部位的囊性病变可部分或完全消失，所以与其说神经纤维瘤是真正的肿瘤，不如说它是先天性发育不全疾患。骨内囊性病变并不常见。因非骨化性纤维瘤亦可显示同样的X线表现，故易误为神经纤维瘤病。
（6）其它异常：约35%患者合并突眼，X线检查可发现眶壁，尤其是后上壁缺损或整个蝶骨缺损。颅骨改变有：蝶鞍增大，神经孔增大，骨膜下囊肿，骨萎缩及骨侵蚀。有的患者合并脑膜瘤或神经胶质细胞瘤。个别病例显骨硬化病（皮质增厚、小梁粗糙）伴同一部位软组织肥厚。
关节改变并不常见，其中包括：发育不良的关节端部硬化及继发的骨性关节病。由于关节发育不良可造成髋内外翻、髋臼变浅及先天性脱臼。由于跟骨及其它附骨发育异常，可出现足及踝部畸形。关节端部骨质硬化见于髋关节时，则表现为髋曰骨硬化及多数透亮区，见于踝关节时，则表现为胫骨下端及距骨的硬化。继发性骨性关节病可发生于畸形的关节或受到异常外力牵引的正常关节。还有些患者合并脊椎裂、腰椎骶化，肋骨并合畸形，胸内脊膜膨出症等。有些患者合并心血管异常，例如肾动脉狭窄及继发性高血压（易见于小儿患者）。肺动脉狭窄，胸主动脉狭窄，房间隔及室间隔缺损等。
2.CT：所见与X线平片相仿，局部敏感性高于X线平片，能较完整显示骨的缺损部位和形态。
3.MRI；显示软组织病变优于CT。
诊断要点
神经纤维瘤病为一种遗传性家族性疾患，该病的特点表现为多发性皮肤小结节，特征性皮肤棕色斑及多发性神经纤维瘤。约半数病例合并骨骼改变。该病的骨骼改变大体分为二种，一种为神经纤维瘤的压迫与侵蚀，另一种为中胚层成骨组织的发育障碍。X线改变可综合为以下几项：①神经纤维瘤压迫造成的侵蚀性缺损，②脊椎侧弯；③骨骼的成长障碍；④下肢弯曲及假关节形成；⑤骨内囊性病变；⑥其它异常。
诊断标准
NF1型的诊断标准是具有以下临床特点两项或两项以上：（1）咖啡斑（cafe-au-lait spots，CALS）≥6个；青春期前的患者最大直径应＞5mm，青春期或成年人最大直径＞15mm；（2）证实有2个及以上的皮肤神经纤维瘤；（3）在腋窝或腹股沟出现色素沉着斑；（4）特殊骨损害的表现；（5）视神经胶质瘤；（6）虹膜Lisch结节≥2个；（7）一级亲属诊断为NF1型。
NF2型的诊断相对困难，NF2型诊断标准是应具备下列任何一条者：（1）影像学检查（如CT、MRI）示双侧听神经瘤；（2）具有NF2型家族史（一级亲属）伴以下一项者：年龄在30岁以下且患有单侧听神经鞘瘤，或下列疾病的任何两种：神经纤维瘤、胶质瘤、脑膜瘤、青年后囊下晶体混浊、神经鞘瘤。
鉴别诊断
骨纤维异样增殖症的X线表现与多发性神经纤维瘤相似，但后者常有皮肤的特征性棕色斑和柔软的海绵状赘瘤等表现可资鉴别。脊椎及肋骨的骨侵蚀亦可见于主动脉瘤及主动脉缩窄，但如光滑的骨侵蚀同时出现于脊椎及肋骨时则以神经纤维瘤病的可能性为大。骨骺的过度生长亦能见于血管瘤、淋巴管瘤、慢性骨髓炎及血友病性关节症等。神经纤维瘤病的骨膜改变与慢性骨髓炎及骨梅毒的骨膜表现皆可相似。又神经纤维瘤病的骨骼萎缩与成长不全表现亦可出现于一些麻痹性疾患之后。鉴别时应注意神经纤维瘤病的骨骼成长不全并不合并骨质疏松症。此外，骨内囊性病变也可见于骨囊肿、甲状旁腺机能亢进、软骨发育不全症及网织细胞增多症等，均需与该病鉴别。
治疗
神经纤维瘤病治疗方法主要包括手术治疗、放化疗、基因及激素治疗等。手术治疗是治疗神经纤维瘤病的首选方式，但早期一般不主张手术治疗，除已有压迫症状或有恶变征象。如需手术治疗，完整彻底地切除瘤体是术后疗效的关键。由于神经纤维瘤病瘤体多发性，涉及的广泛性，加之数量较多，不同情况选择不同的手术方式。当肿瘤局限在皮下和深筋膜，包膜完整者，则可以完整切除；当肿瘤侵犯深部重要组织，包膜又不完整，可行大部切除术；当肿瘤有分段、分叶者可选择分期、分段切除。瘤体切除过多会带来严重的体表变形和神经损伤等一系列并发症，很难做到一次手术彻底的切除。临床上可采取以下措施：
（1）取周围正常组织做切口，这样能有效地避开肿物内的血窦，减少出血量；（2）四肢部位肿瘤，可应用气囊止血带，在无血状态下切除肿瘤；颈部的肿瘤，提前结扎颈外动脉，减少术中出血；（3）术中降压麻醉可减少出血，以60～80mmHg为宜；（4）用粗丝线环扎瘤体周缘，使线与线之间相互交叉错合。瘤体较大时，术后创面的修复重建是难题，可取全厚皮片游离移植。如创面渗血较多，可加压包扎后二期植皮。还可以取瘤体表面皮肤正常部分或色素沉着较少部分制成中厚皮片回植。但是否引起神经纤维瘤复发，目前尚缺乏相关的统计数据。对NF2型采取何种手术治疗尚有争议，NF2型患者一般手术预后较差，对于较小肿瘤且听力下降不明显者可先不考虑手术治疗。年龄是患者预后的重要因素，首发症状或诊断时的年龄预示了死亡的危险性。当年龄小于25岁患者，一般病情进展快，也很少生存到50岁以上，而一般25岁以后发病的患者则可以生存50岁以上。
放射治疗也是治疗NF的一种方法，对于瘤体巨大，或者侵犯范围广泛时，可考虑放射治疗。其主要是手术切除或部分瘤体切除后的辅助治疗。但放疗有引起肿瘤恶变的可能，所以使用放射治疗神经纤维瘤病尚有争议。NF2型的患者放疗后会出现听力恶化、进行性肿瘤生长和暂时性面瘫，且导致纤维化粘连，增加再次手术难度。
化学治疗不是首选治疗方法，只有当瘤体巨大，侵及广泛时，无法进行手术治疗或者手术治疗风险很大时，考虑进行化疗。
基因治疗可能是治愈NF的方法，将NF1型基因介入肿瘤组织从而抑制肿瘤细胞的增殖。虽然理论上基因治疗非常有效，但通过基因治疗靶点面临很多问题。很难制作NF1型动物模型，但基因检查可作为一种预防的方法。NF2型的基因治疗主要限于体外研究，Bashour AM等通过TAT介导的蛋白转移法，将merlin注入人类原始神经鞘瘤细胞中而转变细胞骨架的表型，发现能迅速改变因NF2型突变引起的细胞扩散和异常皱褶。Ikeda K等发现merlin的过度表达可抑制人类NF2型基因缺陷的和正常脑膜瘤细胞的增殖。
预后
NF1型为良性疾病，病情发展缓慢，有时呈静止状态，大多可长期生存，但少数患者也会发生恶变。肿瘤存在多年的患者是恶变的好发人群，年龄多处于20~50岁，好发部位为腹腔和胸腔，位置比较深，且很难根治；另外在颈部或四肢较大的神经干周围也是较容易发生恶变的部位，且多恶变为恶性周围面神经瘤，发展非常迅速，预后也往往比较差。即使采用根治手术方式，其5年生存率仍然低于20％。恶变为其它间叶肉瘤的，病程较短，一般短于5年。因此当瘤体出现短时间迅速生长或明显疼痛症状时应及时活检，镜检发现细胞出现明显的异型性和多核分裂相时应考虑恶变可能性。
NF2型治疗的原则是早期诊断和早期治疗，这样能有效保护患者听力和延长生命。手术根治为最佳选择，目前无有效根治方法。
相关护理
饮食护理
神经纤维瘤病患者在饮食方面要有所注意，在日常生活中不可以吃辛辣刺激、油腻的食物。油腻食品大多对人体健康不利，因为这类食物富含大量的油脂和胆固醇、脂肪酸等，会对生成骨细胞造成破坏。而且还损伤脾胃，让患者出现食欲下降，并且会刺激脾胃，形成发作内环境。
心理护理
对于神经纤维瘤病患者来说，做好心理护理也是很重要的，因为情绪变化会加重病情。神经纤维瘤病患者在日常生活中自立能力差，会因为长年有病，从而产生自卑感，如果家人照顾不周，那么就会出现失落失望的感觉，从而对治疗丧失信心，因此，在日常生活中家属及医生要作好病人的心理疏导，指导病人既要正确对待自己，也要理解别人。
坚持锻炼
适量的锻炼有利于疾病恢复，神经纤维瘤病患者可以根据个人情况，作一些适当的活动，这样可以提高机体的抗病能力。例如可以清晨散步、打太极拳、做深呼吸运动。这些运动可以增强体质，锻炼心肺功能，需要大家注意的是，在锻炼的时候一定要注意量力而行，避免过分劳累，防止病人参加增加心肺功能负荷的活动。
合理用药
神经纤维瘤病患者不可以滥用抗生素，大家一定要注意病情好转且稳定后应停用抗生素。不可以长期服用抗生素，否则会出现耐药性或发生其他病菌的感染。
预防措施
目前尚无特定的预防神经纤维瘤的方法，但可以采取以下措施降低患病风险。
1.遗传咨询：对于患有遗传性神经纤维瘤家族史的个体，遗传咨询非常重要，可以帮助了解疾病风险和采取必要的预防措施。
2.健康生活方式：保持健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、合理休息等，有助于维持神经系统的健康。
3.避免有害因素：尽量避免暴露于有害化学物质或辐射。
4.定期体检：定期进行身体检查，特别是对于有神经纤维瘤家族史的人群，定期筛查有助于早期发现疾病，提高治疗成功率。